婦產科主治醫(yī)師考試：《答疑周刊》2019年第34期：

問題索引：

一、【問題】不孕癥的病因有哪些？

二、【問題】不孕癥如何診斷？

三、【問題】不孕癥的治療有哪些？

具體解答：

一、【問題】不孕癥的病因有哪些？

不孕的原因可能在女方或者在男方，屬男女雙方因素的約占20%。

（一）女性不孕因素

1.卵巢功能障礙 卵巢功能紊亂導致持續(xù)性不排卵的因素有：

（1）排卵功能障礙：下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂引起無排卵月經、閉經等。包括以下原因：中樞神經系統(tǒng)性無排卵、下丘腦性無排卵、垂體性無排卵、卵巢性無排卵、多囊卵巢綜合征（PCOS）、卵泡黃素化不破裂綜合征（LUFS）等。

（2）黃體功能不全：子宮內膜發(fā)育遲緩，與胚胎的發(fā)育不能同步，不利于植入。

（3）全身性疾病：重度營養(yǎng)不良、甲亢等。

2.輸卵管因素 是不孕癥最常用因素。輸卵管是正常受精的場所，通過撿拾卵子、輸卵管通暢且平滑肌蠕動及上皮纖毛運動的運送作用為正常受孕所必需。

（1）炎癥：引起輸卵管傘端閉鎖、黏膜破壞致完全或不全梗阻，其中輸卵管結核致輸卵管僵直。盆腔結核輸卵管幾無例外受累。淋菌感染也是原因之一。性傳播疾病可使輸卵管性不孕患者率在原發(fā)不孕人群中增加一倍。此外盆腔非特異性感染如闌尾炎、產后、人工流產術后的繼發(fā)感染可使輸卵管通暢產生不同程度的受阻。

（2）子宮內膜異位癥：可以導致盆腔粘連進而引起輸卵管因素致成不孕。

3.子宮因素

（1）先天性畸形如雙角、單角、縱隔子宮往往引起輸卵管功能障礙。

（2）黏膜下子宮肌瘤突向宮腔，或使子宮內膜發(fā)育不良引起不孕或孕后流產。

（3）子宮內膜息肉、子宮內膜炎影響胚胎著床。

（4）子宮內膜結核可形成瘢痕、甚至粘連，引起月經量減少或無月經，也導致程度不同的子宮性不孕。

（5）人工流產、中期引產或足月產后刮宮手術可引起子宮粘連，甚至產生損傷性閉經，稱為Asherman綜合征，在就診患者中并非罕見。

4.子宮內膜異位癥 子宮內膜異位癥患者中不孕率高達40%，病變可造成子宮、輸卵管、卵巢的黏性，影響卵子的排出、撿拾以及精子和受精卵的運行而導致不孕，還可能引起黃體功能不全、卵泡黃素化不破裂綜合征以及患者的細胞或體液免疫功能異常。

5.宮頸因素 宮頸黏液量與性狀在月經周期中受雌、孕激素刺激而改變，與精子進入宮腔密切相關。

（1）宮頸重度糜爛、雌激素不足可影響?zhàn)ひ旱牧颗c性狀，而與精子穿入有關。

（2）宮頸息肉、宮頸肌瘤堵塞也影響精子穿入。

（3）宮頸外口過分狹窄也可因燒灼治療宮頸糜爛后形成而致不孕。

（二）男性不孕因素 任何生精、輸精障礙均可致成不孕。應行外生殖器與精液檢查明確病因。

1.精液異常 如排出精液中無精子，或精子數目過少、畸形過多，活動力過弱均可形成不孕。影響精子生成的原因有：

（1）先天發(fā)育異常：先天性睪丸發(fā)育不全不能產生精子，雙側隱睪導致曲細精管萎縮等妨礙精子產生。也可因染色體或基因水平異常的遺傳因素導致，如Y染色體長臂的大段缺失。

（2）慢性消耗性疾?。洪L期營養(yǎng)不良，慢性中毒（吸煙、酗酒、癌癥化療藥物、某些治療藥物）。

（3）精神過度緊張可影響精子生成。

（4）局部因素：腮腺炎合并睪丸萎縮，組織結構被破壞。精索靜脈曲張常也影響精子質量。

2.阻塞性無精 如附睪輸精管結核致成的輸精管阻塞，先天性輸精管缺如，可由囊性纖維化跨膜調節(jié)子（CFTR）的基因突變所致。

3.性功能異常 如生理或心理因素引起的勃起不足。陽痿。精液射向膀胱內的逆向射精。

4.內分泌功能障礙 男性內分泌受下丘腦—垂體—睪丸軸調節(jié)。垂體、甲狀腺、腎上腺功能障礙可影響精子生成。

（三）免疫性不孕 由于精子、精漿、卵透明帶等可作為抗原產生自身免疫或同種免疫。

1.精子免疫 精子被血睪屏障隔離，如炎癥、損傷使睪丸、附睪、輸精管部位的屏障受損，可形成自身精子抗體。

2.女方體液免疫異常 女性生殖道黏膜的破損可使精子抗原通過女性生殖道上皮屏障，使女方形成血清抗精子抗體（AsAb）。AsAb可阻止精子穿過宮頸黏液而影響精子運輸。不孕婦女血清中存在卵透明帶自身抗體，可以與卵透明帶起反應，封閉精子受體，干擾精子與透明帶結合。

3.子宮內膜局部細胞免疫異常。

（四）男女雙方因素

1.缺乏性生活基本知識。

2.雙方過度精神緊張。

（五）原因不明 如未進行腹腔鏡與開腹手術，原因不明的診斷只能認為是“未找到原因”，因有遺漏子宮內膜異位癥的可能。

二、【問題】不孕癥如何診斷？

不孕癥診斷需通過男女雙方全面檢查找出原因。

（一）男方檢查 以精液常規(guī)檢查為主。

WHO建議間隔一個月以上至少兩次取精液進行分析結果可靠。手淫取精液，要求禁欲3天。精液常規(guī)檢測的客觀標準按WHO提示，每次排出精液量≥2ml，一般不超過6ml，室溫下60分鐘能液化，pH為7.2～7.8，密度≥20.0×106/ml，精子運動活力分為“a、b、c、d”4級。a：快速前向運動；b：慢速呆滯的前向運動；c：非前向運動；d：不動。正常時前向運動精子數≥50%（射精1小時內），頭形態(tài)正常精子數應≥30%，白細胞＜1×106/ml。精子密度少于2000萬/ml為少精，少于500萬/ml為嚴重少精，射出有精液而未檢出有精子為無精。精子活力a與b類之和少于50%或a少于25%為弱精，頭部形態(tài)正常精子少于30%為畸形精子癥。WHO五版對以上標準進行了一些新的修訂，密度≥15.0×106/ml，精子快速向前運動和慢速呆滯的前向運動統(tǒng)稱為前向運動，≥32%為正常，正常形態(tài)精子數應≥15%，≥4%即可用于子宮腔內人工授精。

（二）女方檢查

1.病史 詢問結婚年齡，男女方健康情況，性生活情況，是否采用避孕。月經史、生育史，了解流產及手術情況，有無感染、多出血、并發(fā)癥。有無宮外孕史。即往有無結核病、肝炎病、內分泌疾病及手術史，尤其是開腹手術、闌尾炎切除手術史。詢問精神打擊、服用藥物。家族史（有無精神病、遺傳?。Ｔ儐柌辉谢虿挥呒韧龅臋z查及治療情況。

2.體格檢查 記錄身高、體重，計算體重指數［體重（kg）/身高（m2）］，注意第二性征發(fā)育，毛發(fā)分布，乳房有無溢乳。盆腔檢查注意內外生殖器發(fā)育，外陰、陰道，有無炎癥，宮頸有無糜爛。雙合診估計子宮大小、硬度、位置、活動度，雙側附件有無腫物、增厚、壓痛。

3.不孕特殊檢查

（1）卵巢功能檢查

1）基礎體溫（BBT）：受卵巢分泌雌、孕激素影響而變動，是診斷排卵功能簡便的方法。熟睡至少6小時醒后體溫計測量舍下溫度5～10分鐘，將月經周期體溫繪制成曲線。排卵周期體溫成雙相，排卵發(fā)生在月經后半個周期體溫上升之前，體溫升高由于循環(huán)中孕酮升高具有中樞升溫作用，WHO采用BBT上升后連續(xù)3天平均溫度比上升前6天平均溫度高0.2℃為升高標準，持續(xù)（14±2）天。

2）在月經周期中，連續(xù)涂抹陰道上段及宮頸陰道部的陰道上皮脫落細胞也可能推測卵巢排卵功能，角化細胞隨雌激素輕、中、重度影響分別占20%、20%～60%及60%以上。

3）宮頸黏液：主要由宮頸腺體產生，排卵前由于雌激素影響宮口逐漸開張，至排卵日呈瞳孔樣，黏液清亮，用1ml注射器吸取量可達0.2ml以上，用直鑷深入宮頸內約0.5cm取黏液，拉絲可達10cm左右。順一方平鋪在載玻片上，自然干燥后顯微鏡檢觀察羊齒植物狀結晶，雌激素高度影響的典型結晶為主干粗、分枝密而長；輕度影響，則為細小且分支少、短的結晶。孕酮影響呈橢圓體。

4）子宮內膜組織學檢查：可了解分泌期變化及有無結核等器質性病變。月經來潮12～24小時內取子宮內膜行組織學檢查，如為分泌期改變，表明受雌、孕激素影響曾有過排卵。如所檢內膜比周期該日內膜應有特征落后2天診斷黃體功能不足。月經來潮日或前1～2天內膜組織相呈增殖期改變提示無排卵。

5）女性激素檢查：女性激素中，如卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）在月經周期中呈特定的周期變化。排卵期血LH水平波動在5～10IU/L，排卵期前血LH上升，較LH基值增加1倍為起始峰，約16小時達峰值（40～200IU/L則80%以上在24小時內排卵。卵泡早期或垂體壓抑狀態(tài)血E2水平低于183.5pmol/L（50pg/ml）。血孕酮水平大于16nmol/L（5ng/ml）提示排卵，中黃體期血孕酮濃度應高達31.8nmol/L（10ng/ml），低于此值可以認為黃體功能不足。閉經患者血FSH＞40IU/L提示卵巢內卵泡耗竭，閉經為卵巢性。

（2）輸卵管通暢檢查

1）輸卵管碘油造影:在月經干凈后2～7天進行，在X線透視下注入40%碘化油或水溶性造影劑（泛影葡胺），一般注入5～10ml，當即攝片。在注入碘油24小時后，泛影葡胺10～20分鐘后第二次攝片。X線片上可顯示子宮及輸卵管內部形態(tài)。輸卵管通暢在第二張攝片上顯示造影劑彌散。如局限提示盆腔有粘連，造影前先做碘過敏試驗，造影時如發(fā)現(xiàn)造影劑進入循環(huán)系統(tǒng)，應即刻終止注射。X線片可保存供分析。

2)子宮輸卵管通液：是將含慶大霉素8萬U，地塞米松5mg，糜蛋白酶4000IU的生理鹽水20ml以每分鐘5ml速度緩慢注入，無阻力，很少液體回流，表明通暢。若在B超下進行可觀察是否雙側通暢。注入藥物也有治療作用。也可先用15ml生理鹽水灌注宮腔，再緩慢注入3%雙氧水3～5ml，B超觀察下如宮腔內有氣體翻滾，并向兩側輸卵管移動，最后在子宮直腸陷凹有少量液體和氣體表示通暢。

（3）超聲影像學檢查:可發(fā)現(xiàn)子宮、卵巢、輸卵管的器質性疾??；連續(xù)超聲檢測卵泡發(fā)育和排卵情況；計數竇卵泡數可以協(xié)助判斷卵巢的儲備功能。

（4）腹腔內檢查:除可發(fā)現(xiàn)子宮、輸卵管、卵巢和盆腔的器質性病變外，從宮頸注入亞甲藍，從腹腔內觀察是否從傘端溢出，同時可直接窺見卵管外形、傘端及盆腔臟器狀況，尤其能發(fā)現(xiàn)微小子宮內膜異位灶，彌補了B超及碘油造影的不足。

（5）宮腔鏡檢查：了解宮腔形態(tài)和子宮內膜情況，與腹腔鏡聯(lián)合檢查，能夠全面地了解不孕癥的病因。

（三）免疫學檢查

1.性交后試驗 主要檢測宮頸黏液對精子的反應及精子穿透黏液的能力，是檢測女性生殖道局部抗精子抗體的方法。近排卵期。禁欲至少2天性交后仰臥30分鐘，最好在2～6小時內去婦科宮頸黏液檢查。如每高倍視野（400×）有50個以上活動精子，認為結果良好；具有20個以上活動精子，可認為正常。

2.精子免疫學檢查 精液中抗精子抗體為IgA、IgG兩種類型?？捎妹庖咧榛蚧旌锨虻鞍追磻∕AR）進行檢測?；颊呔颖砻婵贵w用直接法檢測，用免抗人IgA、IgG或IgM包被免疫珠上有臨床意義。MAR試驗則將新鮮精液與包裹人IgG乳膠?；蚓d羊紅細胞混合，混合液中加入抗人IgG抗血清。被顆粒黏附的精子應少于10%，檢測血清、宮頸黏液中抗體可用正常供精者精子進行，從而間接測定抗體存在。

三、【問題】不孕癥的治療有哪些？

不孕癥治療原則為針對病因治療。

（一）治療生殖器器質性疾病

1.婦科腫瘤、生殖器炎癥、生殖器先天畸形（陰道橫隔）、宮頸粘連等對癥治療。

2.輸卵管炎癥及阻塞的治療 輸卵管內注藥可減輕局部充血、水腫、抑制纖維組織形成，達到溶解軟化粘連的目的。通常注入液如前述。月經干凈后2～3天始，每周2次至排卵前，連用2～3個周期。應用顯微外科技術復通輸卵管，對無嚴重扭轉、管腔狹窄者可使受孕。輸卵管結扎、絕育術后的復通效果較好。根據不同的絕育術式，吻合不同的部位。抽心包埋絕育術后的輸卵管復通將峽部與壺腹部吻合。因炎癥、子宮內膜異位癥引起的粘連可行分離，傘端完全或部分閉塞可行造口成形術，間質部阻塞可將通暢的輸卵管遠端部植入宮角，達到復通輸卵管的目的。經過輸卵管和盆腔整形手術后6個月至1年仍不能獲得自然妊娠者，一般不建議再次整形術，應建議體外受精術。

（二）內分泌治療

1.氯米芬（CC） 是首選的誘發(fā)排卵藥物。適用于體內有一定雌激素水平者，CC具有類雌激素結構，作用于下丘腦和垂體水平，與雌激素競爭結合受體，阻斷雌激素負反饋作用，使內源性FSH水平上升，刺激多個卵泡發(fā)育。通暢的用法是：月經周期第5天起，每日口服50mg（可根據促排卵效果增量，一般不超過150mg）連用5天。3～6個周期為一個療程，排卵率可達80%，受孕率約30%～40%。CC抗雌激素作用影響宮頸黏液的稀薄與清亮，也影響子宮內膜發(fā)育不利胚胎著床，可以在黃體期加用黃體支持治療。

2.絕經后促性腺激素（HMG） 是從絕經后婦女尿中提取而得，每支含F(xiàn)SH與LH各75IU，可從月經周期第3天起給藥，通常每日2支，至最大卵泡直徑達18mm左右時，給予hCG 5000～10000IU肌注，促使卵泡成熟排放。尿促性腺激素對促排卵后自然受孕或宮腔內精子注射助孕的患者易致成多胎。因而給藥后應B超監(jiān)測卵泡發(fā)育，過多的卵泡發(fā)育，過多的卵泡被刺激起來停止用藥，以避免多胎的發(fā)生。必要時可行體外受精、胚胎移植助孕。

3.高度純化的FSH 用于促排卵周期，純高度患者可自行皮下注射?；蛑亟M生產的FSH制劑也已在臨床應用。

4.絨毛膜促性腺激素（hCG） 具有類LH作用，在HMG或氯米芬促排卵時，當優(yōu)勢卵泡直徑達到18～20mm時，肌注5000～10000IU促卵泡成熟及排卵。

5.溴隱亭 為多巴胺能增效劑，激動中樞神經系統(tǒng)多巴胺受體，降低多巴胺在體內轉化，促進PRL代謝，適用于無排卵伴高催乳激素血癥者，服用量為1.25mg/d(半片)，如無反應，3日后可逐漸加量，日用量可達5～7.5mg。用藥4～8周，70%～80%患者恢復月經，停止溢乳，妊娠率可達60%左右。

6.黃體功能支持 對黃體功能不全者可在基礎體溫上升3天后，給予黃體酮10～20mg或hCG 2000～3000IU，3～4次。

7.改善宮頸黏液 于月經周期第5天起，口服戊酸雌二醇1～2mg，連續(xù)10天使宮頸黏液稀薄利于精子穿過。

（三）免疫性不孕的治療 精子同種免疫性不孕，婦女使用避孕套3～6個月，降低抗體效價后可望受孕。宮頸黏液中存在抗精子抗體可洗滌配偶精液，分離精子行宮腔內人工受精助孕。

（四）體外受精與胚胎移植（IVF-ET）

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