體內(nèi)毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)是公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試的重點(diǎn)，醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)小編為大家整理了相關(guān)的知識點(diǎn)，希望對參加2017年公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試的考生有所幫助：

1.劑量分組：在毒理學(xué)試驗(yàn)中，最重要的就是研究劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系，也就是當(dāng)外源化學(xué)物染毒劑量增加，實(shí)驗(yàn)動物的毒性反應(yīng)(效應(yīng))隨之而增強(qiáng)。劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系的存在是確定外源化學(xué)物與有害作用的因果關(guān)系的重要依據(jù)，也可證明實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。因此，在毒理學(xué)試驗(yàn)中，一般至少要設(shè)3個(gè)劑量組(即高劑量組、中劑量組、低劑量組)，希望能得到滿意的劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系。

一般要求，高劑量組應(yīng)出現(xiàn)明確的有害作用，或者高劑量組劑量已達(dá)到染毒的極限劑量(如大鼠或小鼠灌胃或注射的最大容量)。低劑量組應(yīng)不出現(xiàn)任何可觀察到的有害作用(即相當(dāng)于NOAEL)，但低劑量組劑量應(yīng)當(dāng)高于人可能的接觸劑量，至少等于人可能的接觸劑量。中劑量組的劑量介于高劑量組和低劑量組之間，應(yīng)出現(xiàn)輕微的毒性效應(yīng)(即相當(dāng)于LOAEL)。高、中、低劑量組劑量一般按等比例計(jì)算，劑量間距應(yīng)為2或，低劑量組劑量一般為高劑量組劑量的1/10～1/20。

急性毒性試驗(yàn)分組和劑量選擇見下一章。亞慢性毒性試驗(yàn)的高劑量應(yīng)該用急性毒性的LD50的某個(gè)分?jǐn)?shù)或LD01。在長期或致癌試驗(yàn)，最高劑量選擇為由亞慢性毒性試驗(yàn)確定的最大耐受劑量(MTD)，毒動學(xué)或代謝資料可能有助于決定劑量，特別是有受試物或其代謝產(chǎn)物的蓄積或有劑量依賴性解毒改變的證據(jù)。有人認(rèn)為，在新藥安全性評價(jià)中，試驗(yàn)期限等于或小于14天，限度劑量為2g／(kg·d)；如大于14天限度劑量為1g／(kg、d)。在無毒性情況下，對限度劑量的例外是基于該途徑的最大染毒容量。

毒理學(xué)試驗(yàn)常用的對照有4種：

(1)未處理對照組(以前有稱為空白對照組)：即對照組不施加任何處理因素，不給受試物也不給以相應(yīng)的操作。未處理對照組往往用于遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)中，確定指示生物的生物學(xué)特征的本底值，進(jìn)行質(zhì)量控制。

(2)陰性(溶劑／賦形劑)對照：不給處理因素但給以必須的實(shí)驗(yàn)因素(溶劑／賦形劑)，以排除此實(shí)驗(yàn)因素(溶劑／賦形劑)的影響，陰性對照作為與染毒組比較的基礎(chǔ)。沒有陰性對照組就不能說明受試物染毒與有害作用之間的關(guān)系。例如，在實(shí)驗(yàn)中，染毒各劑量組實(shí)驗(yàn)動物出現(xiàn)某些異常、甚至死亡；如果陰性對照組沒有發(fā)現(xiàn)異常，我們可以認(rèn)為此種異常和死亡是由于受試物的毒作用；如果陰性對照組也出現(xiàn)同樣的異常和死亡，則應(yīng)考慮是由于實(shí)驗(yàn)動物患某種傳染病或其他非實(shí)驗(yàn)因素所致，必須重新進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

(3)陽性對照：用已知的陽性物(如致突變物)檢測試驗(yàn)體系的有效性。陽性對照組最好與受試物用相同的溶劑、染毒途徑及采樣時(shí)間。在遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)中都使用了陽性對照組，陽性對照組是用已知的致突變物、致畸物或致癌物染毒，應(yīng)該得到肯定的陽性結(jié)果(即致突變性、致畸性或致癌性)。這是由于這些試驗(yàn)，特別是遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的變異較大，為了進(jìn)行質(zhì)量控制而設(shè)置陽性對照組。當(dāng)同時(shí)進(jìn)行的陰性(溶劑／賦形劑)對照組不能得到陰性結(jié)果，陽性對照組不能得到陽性結(jié)果，說明此次實(shí)驗(yàn)質(zhì)量有問題，全部數(shù)據(jù)無效，必須重新實(shí)驗(yàn)。在遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)中，陽性對照與受試物應(yīng)該用同樣的途徑和溶劑／賦形劑，但如有困難，則不同的染毒途徑、不同溶劑／賦形劑也可以接受。

(4)歷史性對照：由本實(shí)驗(yàn)室過去多次實(shí)驗(yàn)的對照組數(shù)據(jù)組成，上述三種對照都可構(gòu)成相應(yīng)的歷史對照。歷史對照的最好用途是通過同質(zhì)性檢驗(yàn)檢查試驗(yàn)體系的穩(wěn)定性，即進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制和保證。由于實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的各種參數(shù)至今尚沒有公認(rèn)的參考值，因此歷史性對照均值及其范圍在評價(jià)研究結(jié)果時(shí)至為重要。

以上所述適用于大多數(shù)的毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)。在急性毒性試驗(yàn)測定LD50或LC50時(shí)，劑量組數(shù)根據(jù)選用的設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法而定，可以是4組，也可以是5～7組。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，希望所設(shè)計(jì)的中間劑量組的劑量與最后得到的LD50(LC50)接近。由于急性毒性試驗(yàn)的觀察指標(biāo)是死亡，并伴有嚴(yán)重的中毒癥狀，對于有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)者可以不設(shè)陰性對照組。當(dāng)然，如果使用了一種不常用的溶劑或者要測定某種其他的參數(shù)如MTD、急性LOAEL和NOAEL，則需要設(shè)置陰性對照組。

2.各組動物數(shù)毒理學(xué)安全性評價(jià)試驗(yàn)各組動物數(shù)取決于很多因素，如實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮驮O(shè)計(jì)，要求的敏感度、實(shí)驗(yàn)動物的壽命、生殖能力，經(jīng)濟(jì)的考慮及動物的可利用性。各組動物數(shù)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。對各種常規(guī)毒性試驗(yàn)的動物數(shù)要求，見以后有關(guān)章節(jié)。

3.試驗(yàn)期限某些試驗(yàn)(如致畸試驗(yàn)和多代生殖試驗(yàn))的試驗(yàn)期限是由受試實(shí)驗(yàn)動物物種或品系而決定的。而其他毒性試驗(yàn)的期限在某種程度上由定義所決定。如急性毒性是一次或1天內(nèi)多次染毒觀察14天，亞慢性毒性試驗(yàn)規(guī)定為染毒持續(xù)至實(shí)驗(yàn)動物壽命的10％，對大鼠和小鼠為90天，對狗應(yīng)為1年。慢性毒性試驗(yàn)／致癌試驗(yàn)一般規(guī)定為持續(xù)至實(shí)驗(yàn)動物壽命的大部分。又可分為兩類，即規(guī)定試驗(yàn)期限的試驗(yàn)，或直到最敏感的組死亡率達(dá)到某一水平(通常為80％)的試驗(yàn)。

以上關(guān)于公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試輔導(dǎo)的知識點(diǎn)由醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理搜集！