第十八章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾
化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾:不改變藥物的基本結(jié)構(gòu)和基團(tuán)。
化學(xué)結(jié)構(gòu)改造:利用各種化學(xué)原理改變藥物的基本結(jié)構(gòu)和基團(tuán)。
一、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的:
1、提高藥物對(duì)靶部位的選擇性:抗腫瘤藥物 磷雌酚-己烯雌酚 SMZ——N-?;? -谷氨酰衍生物
2、提高藥物的穩(wěn)定性:羧芐青霉素-茚滿酯(成酯)
3、延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間:用油劑給藥 睪酮制成前藥 氟奮乃靜
4、改善藥物的吸收:提高生物利用度 增大脂溶性
5、改善藥物的溶解性:阿昔洛韋制成前藥 苯妥英成酯
6、降低藥物的毒副作用:增加選擇性、延長(zhǎng)半衰期、提高生物利用度
7、發(fā)揮藥物配伍作用:
二、成鹽修飾:適于具酸性和堿性基團(tuán)的藥物
1、酸性藥物的成鹽修飾:
2、堿性藥物的成鹽修飾:脂肪氨基堿性強(qiáng)成無(wú)機(jī)酸鹽 ,芳香氨基堿性弱作有機(jī)酸鹽,降低毒性。
三、成酯及成酰胺:
1、具羧基成酯:布洛芬 萘普生
2、具羥基成酯:可延長(zhǎng)藥物的半衰期 甲硝唑 紅霉素
3、具氨基成酰胺:增加藥物的組織選擇性 溶肉瘤素氨基甲?;傻?別嘌醇 絲裂霉素
四、具羰基藥物、開(kāi)環(huán)(阿普唑侖、VB1)、成環(huán)修飾 [醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理]
第十九章 新藥開(kāi)發(fā)的途徑和廣方法
一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn):
1、從天然 資源中篩選先導(dǎo)化合物: 3、活性代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物:地西泮 保泰松
2、組合化學(xué) 4、生命基礎(chǔ)過(guò)程研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
二、先導(dǎo)優(yōu)化的一般方法: 1、電子等排體 2、藥物潛伏化 3、結(jié)構(gòu)拼命 4、軟藥
三、藥物定量構(gòu)效關(guān)系:(QSAR)是一種新藥設(shè)計(jì)研究方法,通過(guò)一定的數(shù)學(xué)模式對(duì)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)間的關(guān)系進(jìn)行定量解析,尋找結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律。Hansch-藤田分析法
總結(jié):
光學(xué)異構(gòu)體:
右旋體: 天然VE、、 氨芐西林、阿莫西林 乙胺丁醇 m.cddzsc.cn
左旋>右旋:去氧腎上腺素、異丙腎上腺素
右旋>左旋:撲爾敏、丙氧芬(右:鎮(zhèn)痛;左:鎮(zhèn)咳)
消旋體:氧氟沙星、普萘洛爾、多巴酚丁胺
外消旋體:合成VE、阿托品、鹽酸氯胺酮、氯苯那敏、布洛芬、氮甲
天然維生素E右旋,合成消旋體 維生素A:最穩(wěn)定的全反式結(jié)構(gòu) 氨基糖苷類(lèi):具旋光性
VC:兩個(gè)手性C原子,四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體,L(+)-蘇阿糖型-
氯霉素:兩個(gè)手性C,四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。1R,2R[D-(-)蘇阿糖型] 有活性
鹽酸乙胺丁醇:2R,2R′… 兩個(gè)手性C 布洛芬: 2個(gè)手性C,用消旋體
氯苯那敏:右旋(S )強(qiáng)于左旋 通常用消旋體 萘普生: S構(gòu)型
阿托品:有不對(duì)稱碳原子,左旋莨菪堿的外消旋體
麻黃堿:1R,2S 偽麻黃堿:1S,2S 青霉素:2S,5R,6R 頭孢菌素:6R,7R
前藥:維生素D3、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫氟、鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤、舒林酸、貝諾酯
洛伐他汀、辛伐他汀、奧美拉唑、芬布芬、依那普利
酶:D-丙胺酸多肽轉(zhuǎn)移酶抑制劑:——內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素: 環(huán)磷酰胺:被P450氧化酶氧化
二氫葉酸合成酶抑制劑:磺胺類(lèi) 西咪替?。阂种芇450氧化酶
二氫葉酸還原酶抑制劑:甲胺蝶呤、六甲蜜胺、乙胺嘧啶、甲氧芐啶(可逆性抑制):
羥基脲:核苷酸還原酶抑制劑 別嘌醇:黃嘌呤氧化酶抑制劑
苯妥英鈉:肝微粒體酶代謝 乙酰唑胺:碳酸酐酶抑制劑
解熱鎮(zhèn)痛和非甾體消炎藥:抑制環(huán)氧酶或5-脂氧酶 花生四烯酸環(huán)氧酶(不可逆)抑制劑
HMG-COA(羥甲酰輔酶還原酶):機(jī)體膽固醇合成的限速酶 [醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理]
ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶):不是血管緊張素的限速酶
水解條件:
鹽酸苯海拉明:酸中水解為二苯甲醇,堿性下穩(wěn)定。 鹽酸普萘洛爾:稀酸中分解,堿性下穩(wěn)定
硝酸甘油:弱酸、中性穩(wěn)定,堿性水解 氮甲:堿性中水解
硫酸阿托品: 堿性中易水解(酯鍵),微酸中性較穩(wěn)定 氯琥珀膽堿:3-3.5穩(wěn)定,堿性水解
VB6:酸性中穩(wěn)定,中性堿性被空氣氧化
極溶于水:異煙肼、氯琥珀膽堿、尼可剎米、環(huán)磷酰胺(?。?、安乃近、卡托普利、利巴韋林、
甲砜霉素、黃連素
不溶于水:鹽酸苯海索、對(duì)乙酰氨基酚(熱水)、鹽酸利多卡因 m.cddzsc.cn
具有升華性: 氯苯那敏、維生素B6 、咖啡因(風(fēng)化)
黃色結(jié)晶粉末:硝苯地平、尼群地平、尼莫地平
微黃色晶狀結(jié)晶性粉末:鹽酸左旋咪唑、甲硝唑
油狀液體:尼可剎米 、氯貝丁酯 、硝酸甘油(淡黃色帶甜昧) 針狀結(jié)晶 :?jiǎn)岱取?咖啡因
生物堿沉淀試劑反應(yīng):鹽酸苯海拉明、苯海索、馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、左旋咪唑
含-CN:西咪替丁,維拉帕米 安乃近:瞬間消失的藍(lán)色 氯丙嗪:加硝酸,瞬間消失的渾濁
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