☆ 考點1：藥物作用與藥理效應(yīng)

　　1.藥物作用

　　藥物作用是指藥物與機體生物分子相互作用所引起的初始作用。

　　2.藥理效應(yīng)

　　藥理效應(yīng)是藥物引起機體功能生理、生化的繼發(fā)性改變，是機體反應(yīng)的具體表現(xiàn)。藥物作用是動因，效應(yīng)是結(jié)果，通常效應(yīng)與作用互相通用。

　　藥理效應(yīng)有兩種基本的類型，即興奮和抑制。凡能使機體生理、生化功能加強的藥物作用稱為興奮，引起興奮的藥物稱興奮藥；引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制，引起抑制的藥物稱抑制藥。

　　3.藥理效應(yīng)的選擇性

　　即藥理效應(yīng)的專一性，是藥物引起機體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍。它是藥物分類的依據(jù)，選擇性高的藥物可以針對性地治療某種疾病或癥狀，且副作用較少；選擇性 低的藥物治療時針對性不強，且副作用較多，但作用范圍較廣。如廣譜抗生素和廣譜抗腸蟲藥，應(yīng)用時也有其方便之處。又是臨床用藥時指導(dǎo)用藥和擬訂治療劑量的 依據(jù)。藥物的選擇性與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。

　　☆ ☆☆☆☆考點2：藥物作用的兩重性

　　藥物的作用具有兩重性。一方面藥物可以影響機體的生理和生化功能或病理過程，有利于患病的機體，以達(dá)到防病治病的目的，稱之為治療作用；另一方 面，也可以引起機體生理生化功能紊亂，甚至器官組織的形態(tài)改變等，不利于患病機體，甚至產(chǎn)生危害機體的反應(yīng)，統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。

　　1.藥物的治療作用

　　凡符合用藥目的或達(dá)到防治效果的作用稱為治療作用。根據(jù)藥物作用所達(dá)到的治療效果可分為：

　?。?）對因治療：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，以便徹底治愈疾病。例如抗生素殺滅體內(nèi)病原微生物。

　?。?）對癥治療：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，以便改善疾病的癥狀。對癥治療雖未能根除病因，但有時也非常重要。對于某些診斷不明或病因未明暫 時無法根治的疾病對癥治療卻是必不可少的。如高熱會引起昏迷、抽搐，甚至死亡，再如休克、驚厥、心力衰竭時就必須立即采取有效的對癥治療，以挽救病人，此 時對癥治療可能比對因治療更為迫切。所以在實際工作中，這兩種治療相輔相成，不可偏廢。此外，體內(nèi)營養(yǎng)物或代謝物不足，給予補充，稱為補充治療，也可以糾 正發(fā)病原因，但引起缺乏癥的原發(fā)病灶并未除去。

　　2.藥物的不良反應(yīng)

　　凡不符合藥物治療目的并給患者帶來病痛或危害的稱為不良反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)是藥物固有藥理效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知的，且停藥后可以自行恢復(fù)。但少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是較難恢復(fù)的。藥物的不良反應(yīng)可以分為以下幾種：

　?。?）副作用。是藥物在治療劑量時，機體出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用，可能給患者帶來不適或痛苦，一般較輕微，副作用是由于藥物作用選擇性低、作 用較廣而引起的，且多數(shù)是可以恢復(fù)的機體功能性變化。有時副作用是隨治療目的而改變的，當(dāng)某一作用被用來作為治療目的時，其他作用就成了副作用。藥物的副 作用是藥物固有的，可以預(yù)知并可設(shè)法避免或減輕。如用麻黃堿治療支氣管哮喘時有中樞神經(jīng)興奮作用，可引起病人失眠，若同時服用催眠藥即可糾正。

　?。?）毒性反應(yīng)。是指在藥物劑量過大或用藥時間過長藥物在體內(nèi)蓄積過多時機體發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重，但是可以預(yù)知并且可以避免的一種不 良反應(yīng)。毒性反應(yīng)可因藥物劑量過大而立即發(fā)生，稱為急性毒性；也可因長期用藥蓄積后逐漸產(chǎn)生，稱為慢性毒性。某些藥物可能有致癌、致畸胎、致突變作用，稱 為三致作用，它屬于慢性毒性范疇。劑量不當(dāng)是引起毒性反應(yīng)的主要原因。

　　（3）后遺效應(yīng)。是指停藥后，血漿中藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的生物效應(yīng)。此種效應(yīng)可能非常短暫，也可能比較持久。

　?。?）停藥反應(yīng)。是指突然停藥后原有疾病重新出現(xiàn)或者加劇，又稱為反跳反應(yīng)。

　?。?）變態(tài)反應(yīng)。是指機體接受藥物后所發(fā)生的免疫病理反應(yīng)，又稱為過敏反應(yīng)。這種反應(yīng)與藥物的藥理作用和劑量無關(guān)。變態(tài)反應(yīng)是由于藥物作為半抗原 與機體蛋白結(jié)合形成全抗原，從而引起免疫反應(yīng)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā)。致敏物質(zhì)可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥物中的雜質(zhì)。臨 床用藥前常做皮膚過敏試驗，陽性反應(yīng)者禁用該類藥物。

　?。?）特異質(zhì)反應(yīng)。某些藥物可以使少數(shù)病人出現(xiàn)特異性的不良反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。特異質(zhì)反應(yīng)多半是由于機體生化機制的異常所致，且與遺傳有關(guān)，是一種遺傳性生化缺陷。

　　☆ ☆☆☆☆考點3：藥物的量效關(guān)系

　　1.劑量的概念

　　（1）最小有效量：出現(xiàn)療效所需的最小劑量稱為最小有效量。

　　（2）極量：出現(xiàn)療效的最大劑量稱極量，或安全用藥的最大限度。

　　（3）治療量：指藥物的常用量，在最小有效量和最小中毒量之間可以產(chǎn)生期望的療效，而又不易中毒的劑量。是臨床常用的有效劑量范圍，一般為介于最小有效量和極量之間的量。

　?。?）最小中毒量：出現(xiàn)中毒性反應(yīng)的最小劑量稱為最小中毒量。

　?。?）中毒量：超過最小中毒量并能引起毒性反應(yīng)的劑量稱為中毒量。其中引起半數(shù)動物中毒的劑量稱為半數(shù)中毒量（D50）；引起實驗半數(shù)動物死亡的劑量稱為半數(shù)致死量（LD50）。

　　2.量效關(guān)系及量效反應(yīng)曲線

　　藥物效應(yīng)的強弱與其劑量大小或濃度高低呈一定的關(guān)系，即劑量-效應(yīng)關(guān)系，簡稱量效關(guān)系。由于所用的效應(yīng)指標(biāo)不同，藥物的量效曲線有以下兩種類型：

　?。?）量反應(yīng)。藥理效應(yīng)的強度呈連續(xù)性量的變化，可用數(shù)或量的分級表示，如血壓升降的千帕數(shù)、尿量增減的毫升數(shù)、心率增減的次數(shù)等，稱之為量反應(yīng)。

　　其量效曲線稱量反應(yīng)量效曲線。

　?、匍搫┝浚寒?dāng)藥物達(dá)到一定的劑量或濃度時才產(chǎn)生效應(yīng)，此時的劑量稱為閾劑量或閾濃度，也稱為最小有效量或最小有效濃度。

　?、谛埽寒?dāng)藥物的劑量或濃度增加到某一值時，藥物的效應(yīng)不再隨劑量或濃度的增加而增加，即出現(xiàn)了藥物的最大效應(yīng)稱為效能，反映了藥物本身的內(nèi)在活性。

　?、郯霐?shù)有效量：效應(yīng)強度只表示藥物達(dá)到一定效應(yīng)所需的劑量，它反映藥物與受體的親和力，常用產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時的劑量來表示，稱為半數(shù)有效量（ED50）。

　?。?）質(zhì)反應(yīng)。藥理效應(yīng)表現(xiàn)出反應(yīng)性質(zhì)的變化，用陽性或陰性表示，也稱全或無反應(yīng)，如死亡或生存、驚厥或不驚厥等，稱之為質(zhì)反應(yīng)。其量效曲線稱質(zhì)反應(yīng)的量效曲線。

　?、侔霐?shù)有效量（ED50）：指半數(shù)實驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。

　　②半數(shù)致死量（LD50）：指半數(shù)實驗動物死亡的藥物劑量。

　?。?）藥物的時間-效應(yīng)關(guān)系

　　藥物的效應(yīng)隨時間而變化，即從給藥開始，到出現(xiàn)效應(yīng)并達(dá)到效應(yīng)的峰值，直至效應(yīng)消失，這一過程稱為藥物的時效關(guān)系。一般把藥物效應(yīng)的經(jīng)時過程分為 3期：從給藥開始到出現(xiàn)效應(yīng)的時間為潛伏期；從效應(yīng)的出現(xiàn)到效應(yīng)消失的時間為持續(xù)期；從效應(yīng)的消失到體內(nèi)藥物完全消除的時間稱為殘留期，在此期內(nèi)，殘留體 內(nèi)的藥物雖無效應(yīng)，但對隨后的用藥會有影響，易產(chǎn)生蓄積現(xiàn)象。

　　☆ ☆☆☆考點4：藥物安全性評價

　　每個藥物的作用都有兩重性，一方面可以產(chǎn)生治療作用，另一方面也可能產(chǎn)生毒副作用，治療作用與不良反應(yīng)是藥物本身所故有的作用，因此有必要對其安全性進(jìn)行評價。

　　①治療指數(shù)（TI）：半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值（LD50/ED50），比值越大越安全。

　?、诎踩秶涸谂R床上，有時也用藥物最小有效量和最小中毒量之間的距離表示藥物的安全性，稱安全范圍。其距離愈大愈安全。

　?、郯踩笖?shù)：用LD5/ED95表示。

　?、馨踩缦蓿河茫↙D1～ED99）/ED99表示。

　　☆ ☆考點5：藥物的作用機制

　　藥理效應(yīng)是藥物分子與機體生物大分子相互作用產(chǎn)生的結(jié)果。一般來說，藥物可以通過以下幾方面而產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)：

　　1.改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)

　　通過簡單的化學(xué)反應(yīng)或物理作用而產(chǎn)生藥理效應(yīng)，如抗酸藥通過簡單的化學(xué)反應(yīng)中和胃酸，因而可用于治療潰瘍；靜脈注射甘露醇，利用其在腎小管內(nèi)產(chǎn)生的高滲透壓而產(chǎn)生利尿作用。

　　2.補充機體所缺乏的各種物質(zhì)

　　有些藥物是通過補充生命代謝物質(zhì)（如激素、維生素及多種元素等）以治療相應(yīng)的缺乏癥。如鐵制劑用于缺鐵性貧血、胰島素治療糖尿病等。

　　3.影響神經(jīng)遞質(zhì)或激素

　　藥物可以通過影響神經(jīng)遞質(zhì)的攝取、貯存、釋放、滅活或合成中的任何一個或多個環(huán)節(jié)而引起機體功能的改變。如麻黃堿可以促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢 釋放去甲腎上腺素，利血平可以阻止神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，單胺氧化酶抑制劑可以抑制遞質(zhì)的滅活等。有些藥物可以通過增加或減少激素的分泌而發(fā)揮作用，如甲苯磺 丁脲可以促進(jìn)胰島素的分泌而使血糖降低。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

　　4.作用于特定的靶點

　　藥物可以特異性地作用于一定的靶點，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)。包括直接作用于受體、影響酶的活性、作用于細(xì)胞膜離子通道、影響核酸代謝、影響免疫系統(tǒng)及影響基因與基因治療等。

　　5.非特異性作用

　　有些藥物的作用主要與其理化性質(zhì)有關(guān)，而不依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，并無特異性作用機制。如消毒防腐劑對蛋白質(zhì)有變性作用，因此只能用于體外殺菌或防腐，不能內(nèi)用。

　　☆ ☆☆考點6：受體的概念和特性

　　1878年Langley根據(jù)阿托品和毛果蕓香堿對貓唾液分泌具有相互拮抗作用這一現(xiàn)象首次提出受體的概念。1909年Ehrlich提出受體這一名詞，同時指出只有藥物與受體結(jié)合后才能產(chǎn)生作用。

　　1.受體

　　受體為糖蛋白或脂蛋白，是存在于細(xì)胞膜上、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的細(xì)胞成分。 受體本身并不直接產(chǎn)生生理效應(yīng)，僅起信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，通過受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用激活細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生一系列的生理效應(yīng)。

　　2.配體

　　配體是指能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，體內(nèi)存在許多能與受體特異性結(jié)合的生理功能調(diào)節(jié)物質(zhì)，稱之為內(nèi)源性配體；而能與受體特異性結(jié)合的藥物等外來物 質(zhì)為外源性配體。配體充當(dāng)?shù)谝恍攀沟慕巧?，它們大多?shù)不進(jìn)入細(xì)胞而是與細(xì)胞膜表面的特異性受體結(jié)合，通過改變受體的構(gòu)型而激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；少數(shù) 親脂性配體可以直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞內(nèi)或核內(nèi)的受體結(jié)合而發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。

　　3.受體的特征

　　目前已經(jīng)分離和鑒定出幾十種受體，某些受體還存在有亞型，但它們都有以下共同特征：

　?。?）飽和性。由于受體數(shù)目是有限的，它能結(jié)合配體的量也是有限的，因此受體具有飽和性，在藥物的作用上反映為最大效應(yīng)。當(dāng)藥物達(dá)到一定濃度后，其效應(yīng)不會隨著濃度的增加而繼續(xù)增加，即達(dá)到了最大效應(yīng)。

　?。?）專一性。受體對它的配體具有高度識別能力，對配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和立體結(jié)構(gòu)具有很高的專一性，即一種特定受體只與其特定的配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。

　?。?）可逆性。受體與配體的結(jié)合多數(shù)是通過離子鍵、氫鍵或分子間的引力，因此是可逆的。受體與配體所形成的復(fù)合物可以解離，也可被另一種特異性配體所置換，解離出的配體不被受體所破壞，仍為原來的形式。

　?。?）高靈敏度。受體能識別周圍環(huán)境中微量的配體，只要很低濃度的配體就能與受體結(jié)合而產(chǎn)生顯著的效應(yīng)，如5×10-19mol/L的乙酰膽堿溶液就能對蛙心產(chǎn)生明顯的抑制作用。［醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集 整理］

　?。?）高親和性。受體與配體之間具有很高的高親和力，配體的表觀解離常數(shù)KD值一般在10-12～10-9mol/L之間。

　　（6）多樣性。同一受體可廣泛分布于不同的組織，而產(chǎn)生不同的效應(yīng)，受體多樣性是受體亞型分類的基礎(chǔ)，受體受生理、病理和藥理因素調(diào)節(jié)，處于動態(tài)變化之中。

　　☆ ☆☆☆☆考點7：藥物與受體的相互作用

　　1.占領(lǐng)學(xué)說

　　認(rèn)為藥物效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比。藥物至少具備兩種特性即親和力和內(nèi)在活性，才能引起生物效應(yīng)。

　?。?）親和力：藥物與受體結(jié)合的能力。

　?。?）內(nèi)在活性：藥物激動受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。

　　因此只有親和力而沒有內(nèi)在活性的藥物可與受體結(jié)合，但不能激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。

　　根據(jù)藥物的親和力及內(nèi)在活性的大小，可將藥物分為激動藥和拮抗藥。

　?。?）激動藥：這類藥物既有親和力又有內(nèi)在活性，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)。

　　根據(jù)內(nèi)在活性的大小激動藥又可分為完全激動藥和部分激動藥。完全激動藥具有較強的親和力和內(nèi)在活性（α=1），而部分激動藥雖有較強的親和力，但 內(nèi)在活性不強（α＜1），量效曲線高度（Emax）較低。完全激動藥如嗎啡可產(chǎn)生較強的效應(yīng)，部分激動藥如噴他佐辛只引起較弱的效應(yīng)，甚至表現(xiàn)出部分阻斷 作用。

　?。?）拮抗藥：拮抗藥雖有較強的親和力，但缺乏內(nèi)在活性（α=0），故不能產(chǎn)生效應(yīng)，同時由于其占據(jù)了一定數(shù)量的受體，因而可拮抗激動藥的作用。有些藥物以拮抗作用為主，還有一定激動受體的效應(yīng)，則為部分拮抗藥，如氧烯洛爾亦是β腎上腺素受體部分拮抗藥。

　　拮抗藥分競爭性和非競爭性兩種。競爭性拮抗藥能與激動藥互相競爭與受體可逆結(jié)合，量效反應(yīng)曲線平行右移，斜率和高度（Emax）不變，提示作用強 度改變。這是競爭性抑制的重要特征，也是鑒別競爭性和非競爭性抑制的方法。競爭性拮抗藥與受體的親和力通常用pA2值表示（pA2=-logA2）。拮抗 指數(shù)pA2的意義是使激動藥藥效減弱一半時的拮抗藥濃度的負(fù)對數(shù)，pA2值的大小反映了競爭性拮抗藥對其激動藥的拮抗強度。在拮抗藥存在時，若2倍濃度的 激動藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時激動藥的效應(yīng)，則所加入拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)稱pA2值。藥物的pA2越大，其拮抗作用越強。非競爭性拮抗藥 能與激動藥互相競爭與受體不可逆結(jié)合，量效反應(yīng)曲線右移，斜率降低，高度（Emax）壓低。

　　2.速率學(xué)說

　　該學(xué)說認(rèn)為藥物作用的強弱主要取決于藥物-受體復(fù)合物的解離速度，而不取決于藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量。激動藥的解離速度快，而拮抗藥的解離速度慢，因而可以阻止激動藥與受體結(jié)合而發(fā)揮作用，部分激動藥的解離速度介于兩者之間。

　　3.二態(tài)模型學(xué)說

　　該學(xué)說認(rèn)為具有兩種狀態(tài)，即靜息態(tài)或稱為失活態(tài)和激活態(tài)，兩者可以互相轉(zhuǎn)換，激動藥與R*有親和力，結(jié)合后可產(chǎn)生效應(yīng)，并促使R轉(zhuǎn)變?yōu)镽*；而拮抗藥與R有親和力，可與R結(jié)合并促使R*轉(zhuǎn)變?yōu)镽，故可拮抗激動藥的作用。

　　☆ ☆考點8：藥物與受體相互作用后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

　　藥物作用于受體，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過多級轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，將信號逐級放大并傳遞至細(xì)胞的效應(yīng)系統(tǒng)，最后激活相應(yīng)的細(xì)胞效應(yīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生效應(yīng)，這一過程稱為級聯(lián)反應(yīng)。在這一過程中細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，而G蛋白和第二信使在這一環(huán)節(jié)中發(fā)揮了重要的作用。

　　1.G蛋白

　　GTP結(jié)合蛋白（G蛋白）是一類非常重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，參與了許多受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。它是一種膜蛋白，由一條肽鏈構(gòu)成，其N端在細(xì)胞外，是與 配體結(jié)合的部位；而C端在細(xì)胞內(nèi)，含有與G蛋白結(jié)合的部位，因此G蛋白是細(xì)胞外受體與胞內(nèi)效應(yīng)器的偶聯(lián)體。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在許多種G蛋白，根據(jù)G蛋白的功 能可分為Gs（興奮性G蛋白）、Gi（抑制性G蛋白）等。它可以通過以下的方式實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能：

　　（1）調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶（AC）的活性：通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)的第二信使cAMP增加或減少而實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

　　（2）介導(dǎo)肌醇磷脂的降解：使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG），兩者是重要的第二信使，通過IP3和DG實現(xiàn)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

　　（3）調(diào)節(jié)鈣離子通道：鈣離子也是重要的第二信使，通過影響Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運而實現(xiàn)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

　　2.第二信使

　　級聯(lián)反應(yīng)的過程中，配體作用于受體后，可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)，它們可以作為細(xì)胞內(nèi)信號的傳遞物質(zhì)，將信號進(jìn)一步傳遞至下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋 白，因此稱之為第二信使。第二信使可以激活下游的效應(yīng)蛋白，如蛋白激酶、離子通道等，而直接產(chǎn)生效應(yīng)；也可進(jìn)一步將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而影響基因的轉(zhuǎn) 錄和蛋白質(zhì)的合成。現(xiàn)已確定的第二信使主要有環(huán)磷腺苷（cAMP）、環(huán)磷鳥苷（cGMP）、磷酸肌醇（IP3）、甘油二酯（DG）和細(xì)胞內(nèi)外的鈣離子。