一、前言

“中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療”專家共識于2009年10月公布以來，深受歡迎。為滿足廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者和患者之需，2011年9月編寫組經(jīng)協(xié)商，除更新“共識”外，還增加以下內(nèi)容：毛細(xì)胞型星形膠質(zhì)瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤(DNET)、節(jié)細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤、WHO II級膠質(zhì)瘤(如彌漫性星形膠質(zhì)瘤、少突膠質(zhì)瘤和室管膜瘤等)、WHO III級、IV級中的腦膠質(zhì)瘤病、髓母細(xì)胞瘤和幕上神經(jīng)外胚葉瘤等。本次編寫者還包括神經(jīng)病理專家、神經(jīng)影像學(xué)專家和康復(fù)專家。編寫仍保持編寫“共識”的程序，即按循證醫(yī)學(xué)五級分類，隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)以及臨床指南評估系統(tǒng)(AGREE)程序，多人針對某一問題進(jìn)行磋商，評估文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量，達(dá)成推薦級別。編寫組經(jīng)反復(fù)討論和修改，制定《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》，供臨床醫(yī)生和有關(guān)部門參考應(yīng)用。

二、概述

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，主要有4種病理類型：星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤和混合性膠質(zhì)瘤。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質(zhì)瘤分為I ——IV級。低級別膠質(zhì)瘤(LGG，WHO I—— II級)常見的有毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤和室管膜巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤等。此外還包括混合型膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，如節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤等。近30年來，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增。根據(jù)美國腦腫瘤注冊中心統(tǒng)計(jì)，惡性膠質(zhì)瘤約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70\%。在惡性膠質(zhì)瘤中，間變性星形細(xì)胞瘤(AA，WHO III級)和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM，WHO IV級)最常見，其中GBM約占所有膠質(zhì)瘤的50\%。

膠質(zhì)瘤的具體發(fā)病機(jī)制尚不明了，目前確定的兩個危險(xiǎn)因素為暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合癥相關(guān)的高外顯率基因遺傳突變。近年來，對TP53基因突變、P53蛋白表達(dá)和腫瘤干細(xì)胞的研究，是惡性膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)。

目前，膠質(zhì)瘤診斷主要依靠CT及MRI，一些新的MRI，如DTI、DWI、PWI、MRS、fMRI有助于提高診斷水平和判斷預(yù)后。PET、SPECT有助于鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死。而最終，需通過腫瘤切除術(shù)或活檢術(shù)明確病理學(xué)診斷。形態(tài)觀察仍是病理診斷的基礎(chǔ)，一些分子生物學(xué)標(biāo)記物對確定分子亞型、個體化治療及臨床預(yù)后判斷具有重要意義，如膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、Ki-67抗原等(I級證據(jù))。

膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)切除為主，并結(jié)合放療和化療等。功能MRI、術(shù)中MRI、神經(jīng)導(dǎo)航、皮層電刺激、術(shù)中喚醒麻醉等技術(shù)的應(yīng)用有助于安全地、最大范圍地切除腫瘤。放療可殺滅或抑制殘余瘤細(xì)胞，延長生存期;分割外放射治療已成為惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。近年來多種劑量分割方法、多種放療方式[三維適形放療(3D-CRT)、調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)、間質(zhì)內(nèi)近距離放療和立體定向外科等]以及新放療設(shè)備的應(yīng)用提高了放療效果。替莫唑胺(TMZ)同步放療聯(lián)合輔助化療已成為新診斷GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。如何預(yù)知惡性膠質(zhì)瘤對化療藥物的反應(yīng)性，降低化療抗性是化療的治療焦點(diǎn)。內(nèi)源性O(shè)6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)甲基化水平及染色體1p/19q雜合性缺失可分別作為GBM和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤化療反應(yīng)及預(yù)后的預(yù)測因素。

現(xiàn)今，神經(jīng)影像學(xué)及膠質(zhì)瘤的治療均取得了一定的進(jìn)展，但膠質(zhì)瘤的預(yù)后仍無顯著改善。膠質(zhì)瘤的治療需要神經(jīng)外科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科和神經(jīng)康復(fù)科等多學(xué)科合作，采取個體化綜合治療，遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(盡可能基于I級證據(jù))，優(yōu)化和規(guī)范治療方案，以期達(dá)到最大治療效益，盡可能地延長患者無進(jìn)展生存期，提高生存質(zhì)量。

三、影像學(xué)診斷

強(qiáng)烈推薦膠質(zhì)瘤的影像學(xué)診斷以MRI平掃加增強(qiáng)為主，CT為輔。MRI平掃加增強(qiáng)檢查不僅可鑒別膠質(zhì)瘤與部分非腫瘤病變，避免不必要的手術(shù)，而且有助于膠質(zhì)瘤分級、實(shí)時發(fā)現(xiàn)腫瘤術(shù)中移位，明確膠質(zhì)瘤侵犯范圍，幫助腫瘤立體定向活檢區(qū)域選擇，有利于膠質(zhì)瘤的切除和預(yù)后評估。推薦MRI特殊功能檢查、PET和SPECT用于鑒別診斷、術(shù)前評估、療效評價和術(shù)后隨訪。

四、病理診斷及分子生物學(xué)標(biāo)記

強(qiáng)烈推薦嚴(yán)格按照2007年第四版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》藍(lán)皮書，對膠質(zhì)瘤進(jìn)行病理診斷和分級;為配合膠質(zhì)瘤患者的治療、療效觀察及判斷預(yù)后，根據(jù)各級醫(yī)院的實(shí)際情況，對膠質(zhì)瘤進(jìn)行選擇性的分子生物學(xué)標(biāo)記。LGG檢測IDH1基因突變和染色體1p/19q雜合性缺失對臨床預(yù)后判斷具有重要意義。具有向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化特征的膠質(zhì)瘤及60\%——70\%少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤對GFAP呈陽性表達(dá)(I級證據(jù))。少突膠質(zhì)細(xì)胞特異性核轉(zhuǎn)錄因子(Olig2)對鑒別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及星形細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤具有一定的參考價值。Ki-67增殖指數(shù)與腫瘤的分化程度、浸潤或轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切關(guān)系，是判斷腫瘤預(yù)后的重要參考指標(biāo)之一(I級證據(jù))。神經(jīng)元特異核蛋白(NeuN)對判斷腫瘤中的神經(jīng)元成份具有重要意義，主要用于膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤及神經(jīng)細(xì)胞瘤的診斷及鑒別診斷。

根據(jù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的分子生物學(xué)標(biāo)記，可將髓母細(xì)胞瘤分成若干種分子亞型，如Wnt型、Shh型和非Wnt/Shh型。這種分類對于臨床制定更優(yōu)化的治療方案及準(zhǔn)確判斷預(yù)后有重要意義(II級證據(jù))，但還有待于臨床病理大樣本量的進(jìn)一步驗(yàn)證。

強(qiáng)烈推薦膠質(zhì)瘤分級的基本原則為以下已被廣大神經(jīng)病理醫(yī)師所接受的7項(xiàng)(I級證據(jù))：瘤細(xì)胞密度;瘤細(xì)胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分;瘤細(xì)胞核的高度異形性或非典型性，出現(xiàn)多核和巨核;高度的核分裂活性;血管內(nèi)皮細(xì)胞增生(出現(xiàn)腎小球樣血管增生);壞死(假柵狀壞死)和Ki-67增殖指數(shù)升高。

膠質(zhì)瘤的病理診斷中，應(yīng)獲取最大程度的腫瘤組織標(biāo)本，并由神經(jīng)病理專科醫(yī)師參與復(fù)檢，有條件的醫(yī)院可開展分子病理學(xué)檢查，流程詳見圖1。

五、手術(shù)治療

手術(shù)切除是膠質(zhì)瘤首選治療策略。強(qiáng)烈推薦以最大范圍安全切除腫瘤為手術(shù)基本原則。推薦不能安全全切腫瘤者，可酌情采用腫瘤部分切除術(shù)、開顱活檢術(shù)或立體定向(或?qū)Ш较?穿刺活檢術(shù)，以明確腫瘤的組織病理學(xué)診斷。

強(qiáng)烈推薦對于局限于腦葉的原發(fā)性高級別(WHO III——IV級)或低級別(WHO II級)惡性膠質(zhì)瘤應(yīng)爭取最大范圍安全切除腫瘤?；谀z質(zhì)瘤膨脹性浸潤性的生長方式及血供特點(diǎn)，推薦采用顯微神經(jīng)外科技術(shù)，以腦溝、腦回為邊界，沿腫瘤邊緣白質(zhì)纖維束走向作解剖性切除，以最小程度的組織和神經(jīng)功能損傷獲得最大程度的腫瘤切除，并明確組織病理學(xué)診斷。

對于優(yōu)勢半球彌漫浸潤性生長;病灶侵及雙側(cè)半球;老年患者(>65歲);術(shù)前神經(jīng)功能狀況較差(KPS<70)，腦內(nèi)深部或腦干部位的惡性腦膠質(zhì)瘤，腦膠質(zhì)瘤病，推薦酌情采用腫瘤部分切除術(shù)、開顱活檢術(shù)或立體定向(或?qū)Ш较?穿刺活檢。腫瘤部分切除術(shù)具有比單純活檢術(shù)更高的生存優(yōu)勢?；顧z主要適用于鄰近功能區(qū)皮質(zhì)或位置深在而臨床無法手術(shù)切除的病灶?；顧z主要包括立體定向(或?qū)Ш较?活檢和開顱手術(shù)活檢。立體定向(或?qū)Ш较?活檢適用于位置更加深在的病灶，而開顱活檢適用于位置淺表或接近功能區(qū)皮質(zhì)的病灶。

強(qiáng)烈推薦于手術(shù)后早期(<72 h)復(fù)查MRI，以手術(shù)前和手術(shù)后影像學(xué)檢查的容積定量分析為標(biāo)準(zhǔn)，評估膠質(zhì)瘤切除范圍。高級別惡性膠質(zhì)瘤的MRI的T1WI增強(qiáng)掃描是目前公認(rèn)的影像學(xué)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)&rdquo1473低級別惡性膠質(zhì)瘤宜采用MRI的T2WI或FLAIR序列影像。在不具備復(fù)查MRI條件的單位，推薦于術(shù)后早期(<72 h)復(fù)查CT。

影像導(dǎo)引外科新技術(shù)有助于實(shí)現(xiàn)最大范圍安全切除惡性腦膠質(zhì)瘤。推薦常規(guī)神經(jīng)導(dǎo)航、功能神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)(例如皮層功能定位和皮層下刺激神經(jīng)傳導(dǎo)束定位)、術(shù)中MRI實(shí)時影像神經(jīng)導(dǎo)航?？赏扑]熒光引導(dǎo)顯微手術(shù)、術(shù)中B超影像實(shí)時定位、術(shù)前及術(shù)中DTI以明確腫瘤與周圍神經(jīng)束的空間解剖關(guān)系、術(shù)前及術(shù)中BOLD-fMRI判斷腫瘤與功能皮層的關(guān)系。

六、放射治療

強(qiáng)烈推薦采用6-10MV X線常規(guī)分割(1.8——2.0 Gy/次，5次/周)外照射;不推薦SRT和SBT作為術(shù)后初始的治療方式;推薦3D-CRT或IMRT技術(shù)的應(yīng)用;靶區(qū)勾畫時需參考術(shù)前和術(shù)后的影像資料，以MR為主要依據(jù)，輔以fMRI、PET-CT等檢查有助于靶區(qū)的確定，推薦有條件的單位開展CT/MR圖像融合進(jìn)行治療計(jì)劃設(shè)計(jì)。

膠質(zhì)瘤經(jīng)放療后，可能出現(xiàn)假性進(jìn)展，特別是TMZ同步放化療后假性進(jìn)展的發(fā)生率增加，出現(xiàn)假性進(jìn)展的時間提前，與復(fù)發(fā)、放射性壞死等鑒別困難，需特別關(guān)注。

高級別膠質(zhì)瘤[HGG，包括GBM、AA、間變少突細(xì)胞瘤(AO)和間變少突星形細(xì)胞瘤(AOA)]推薦術(shù)后盡早開始放療。推薦腫瘤局部照射，標(biāo)準(zhǔn)劑量為60 Gy。GTV為MRI T1增強(qiáng)圖像顯示的術(shù)后殘留腫瘤和(或)術(shù)腔。CTV1為GTV外擴(kuò)2 cm，劑量46——50 Gy。CTV2為GTV外擴(kuò)1 cm，劑量10——14 Gy。強(qiáng)烈推薦TMZ 75 mg/m2同步放化療，并隨后行6個周期的TMZ輔助化療(參見GBM化療)。

大腦膠質(zhì)瘤病推薦腫瘤局部照射，劑量50——60 Gy;或全腦照射，劑量40——45 Gy。GTV為MRI FLAIR/T2加權(quán)像上的異常信號區(qū)域。CTV為MRI FLAIR/T2加權(quán)像上的異常信號區(qū)域+外放2——3 cm。

對于LGG，推薦對腫瘤完全切除者，若預(yù)后因素屬低危者可定期觀察;若預(yù)后因素屬高危者應(yīng)予早期放療。推薦對術(shù)后有腫瘤殘留者進(jìn)行早期放療。GTV為MRI FLAIR/T2加權(quán)像上的異常信號區(qū)域。CTV為GTV或/和術(shù)腔邊緣外擴(kuò)1——2 cm。強(qiáng)烈推薦LGG放療的總劑量為45——54 Gy，分次劑量為1.8——2.0 Gy。

對于室管膜瘤，推薦對手術(shù)全切者進(jìn)行早期局部放療或觀察，部分切除或間變性室管膜瘤者術(shù)后需放療;若脊髓MRI和CFS脫落細(xì)胞檢查均陰性，應(yīng)行腫瘤局部照射;若上述檢查有一項(xiàng)陽性，應(yīng)全腦全脊髓照射(CSI)。預(yù)防性CSI無顯著獲益。使用術(shù)前和術(shù)后影像來確定局部靶區(qū)，通常使用MRI的T1增強(qiáng)像或T2/FLAIR像。GTV為術(shù)前腫瘤侵犯的解剖區(qū)域和術(shù)后MRI信號異常區(qū)域。CTV為GTV外擴(kuò)1——2 cm。推薦顱內(nèi)腫瘤局部劑量54——59.4 Gy，全腦全脊髓劑量30——36 Gy，脊髓腫瘤局部劑量45 Gy，分次劑量均為1.8——2 Gy。

髓母細(xì)胞瘤建議術(shù)后24——72 h做腦增強(qiáng)MRI，術(shù)后2——3周做脊髓增強(qiáng)MRI，腦積液細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)在術(shù)后2周以后。強(qiáng)烈推薦CSI+后顱凹加量照射(PF)，照射分割劑量1.8 Gy/次。推薦3D-CRT、IMRT技術(shù)照射。小于3歲的幼兒，化療占重要地位。

七、化學(xué)治療

新診斷的GBM(WHO IV級)：強(qiáng)烈推薦TMZ同步放療聯(lián)合輔助化療：放療的整個療程應(yīng)同步化療，口服TMZ 75 mg/m2，療程42天。放療結(jié)束后4 周，輔助TMZ治療，150 mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為一個療程，若耐受良好，則在以后化療療程中增至200 mg/m2，推薦輔助TMZ化療6個療程。根據(jù)中國實(shí)際國情，亦可使用ACNU(或其他烷化劑BCNU、CCNU)聯(lián)合VM26：ACNU(或其他烷化劑BCNU、CCNU)90 mg/m2，D1，VM-26 60 mg/m2，D1-3，4——6 周1 周期，4——6 個療程。

新診斷的間變性膠質(zhì)瘤(WHO III級)：推薦放療聯(lián)合TMZ(同GBM)或亞硝脲類：PCV方案(洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿);亞硝脲類方案，如ACNU方案。

兒童膠質(zhì)瘤：LGG患兒推薦術(shù)后化療，尤其是不能放療的嬰幼兒。長春新堿+卡鉑、6-硫鳥嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新堿(TPCV方案)、低劑量順鉑+依托泊苷和TMZ用于兒童LGG;推薦PCV(長春新堿，CCNU，潑尼松龍)用于兒童HGG;推薦有條件的單位在兒童膠質(zhì)瘤化療前檢測MGMT啟動子區(qū)甲基化。

髓母細(xì)胞瘤：一般風(fēng)險(xiǎn)(年齡>3歲;術(shù)后腫瘤殘留<1.5 cm3;腫瘤局限在后顱凹而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;蛛網(wǎng)膜下腔無播散，無中樞外血源性轉(zhuǎn)移及蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移者)兒童髓母細(xì)胞瘤推薦術(shù)后化療，但不能替代放療，不推薦放療前后進(jìn)行夾心法化療;高風(fēng)險(xiǎn)(年齡≤3歲;術(shù)后腫瘤殘留：≥1.5 cm3;有腫瘤遠(yuǎn)處播散和轉(zhuǎn)移者)兒童髓母細(xì)胞瘤的化療療效尚不理想，沒有證據(jù)支持夾心法化療能能提高總體療效;成人髓母細(xì)胞瘤推薦術(shù)后化療，夾心法化療能夠提高總體治療效果。<3歲髓母細(xì)胞瘤推薦術(shù)后單獨(dú)化療，大劑量沖擊化療可延緩或避免嬰幼兒術(shù)后的放療，手術(shù)全切且無轉(zhuǎn)移的嬰幼兒，單純大劑量化療可替代放療并獲得滿意療效。

LGG：對全切者，無高危因素的可以觀察;有高危因素的建議放療或化療。有殘留者推薦放療或化療。推薦有條件的單位對LGG患者檢測1p19q缺失，若聯(lián)合缺失者可先化療;推薦TMZ作為LGG輔助治療的首選化療藥物。

八、成人高級別復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤與小兒髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤、星形細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的治療與隨訪

復(fù)發(fā)腫瘤出現(xiàn)明顯占位效應(yīng)且一般狀態(tài)良好的患者，首選手術(shù)，同時結(jié)合其他治療;首次治療中未行TMZ聯(lián)合放化療的患者，采用標(biāo)準(zhǔn)化的TMZ聯(lián)合放化療及輔助化療方案(Stupp方案);放療和TMZ均失敗后，采用臨床試驗(yàn)性治療，即劑量-強(qiáng)度TMZ療法、靶向分子抑制劑療法、抗血管生成療法、基因療法、免疫療法和腦內(nèi)注射靶向免疫毒素等;不適合進(jìn)行臨床試驗(yàn)治療或沒有條件、途徑接受臨床試驗(yàn)治療者，可采用貝伐珠單抗單藥治療或貝伐珠單抗聯(lián)合另外第二種藥物(如依立替康)。已放療但仍進(jìn)展的間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，選用PCV方案或TMZ;1p/19q位點(diǎn)缺失的少突細(xì)胞腫瘤對治療的反應(yīng)比較明顯，提示此類患者治療之前應(yīng)明確1p/19q位點(diǎn)的缺失情況。不推薦卡氯芥為首選化療方案。骨髓儲備功能差或者對化療耐受性差的患者，選擇高精度放療(如立體定向放射外科治療)或貝伐珠單抗單藥治療。

強(qiáng)烈推薦復(fù)查臨床基本情況，包括全身情況、認(rèn)知和精神心理狀況、神經(jīng)系統(tǒng)體征及體格檢查、必要的輔助檢查以及影像學(xué)復(fù)查。建議多領(lǐng)域?qū)＜覅⑴c，包括神經(jīng)外科學(xué)、放療和化療、神經(jīng)病學(xué)、影像學(xué)、精神心理學(xué)、護(hù)理學(xué)與康復(fù)治療學(xué)等。評估腫瘤的控制情況首選MRI平掃(T1、T2(Flair)、DWI)及T1增強(qiáng)掃描，除非有禁忌(I級證據(jù))。

目前無高級別證據(jù)來確定隨訪的時間及間隔。高級別星形細(xì)胞瘤，常規(guī)隨訪間隔為1——3個月;低級別星形細(xì)胞瘤為3——6個月。應(yīng)根據(jù)腫瘤的組織病理、切除程度和腫瘤殘余情況、是否出現(xiàn)新癥狀、是否參加了臨床試驗(yàn)、依從性和健康狀態(tài)來個體化確定隨訪間隔。

九、中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤的康復(fù)治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤是惡性腫瘤，但早期發(fā)現(xiàn)并經(jīng)臨床處理的患者，也可回歸家庭，延長壽命?？祻?fù)治療可有效地改善患者的生存質(zhì)量，是非常必要和重要的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤所致中樞神經(jīng)受損引起的功能障礙，建議采用國際上常用的功能評定手段、量表與技術(shù)進(jìn)行評定。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤所致中樞神經(jīng)受損引起的功能障礙的康復(fù)治療的方法為個體化方案的綜合治療，包括物理治療、作業(yè)治療、言語治療、康復(fù)工程、抗痙攣治療、康復(fù)護(hù)理、營養(yǎng)支持、娛樂治療、鎮(zhèn)痛、心理治療和中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療，并可配合相關(guān)的藥物治療等。