執(zhí)業(yè)藥師藥劑學(xué)輔導(dǎo)精華——藥劑學(xué)的發(fā)展

　　現(xiàn)代藥劑學(xué)的發(fā)展與其他學(xué)科發(fā)展的水平密切相關(guān)。20世紀(jì)50～70年代臨床藥理學(xué)、藥動學(xué)和分析技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，使原來的從體外化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來評價藥物制劑轉(zhuǎn)向體內(nèi)外相結(jié)合，將藥物劑型的設(shè)計和研制推入了生物藥劑學(xué)和臨床藥劑學(xué)時代。20世紀(jì)60～80年代，高分子材料、生物技術(shù)、電子技術(shù)、信息技術(shù)、納米技術(shù)等學(xué)科的發(fā)展和應(yīng)用，大大拓寬了藥物制劑的設(shè)計思路，使劑型的處方設(shè)計、制備工藝和臨床應(yīng)用進(jìn)入了系統(tǒng)化和科學(xué)化階段，劑型的概念得以進(jìn)一步延伸，誕生了給藥系統(tǒng)的概念。

　　從劑型的發(fā)展來看，人們把藥物劑型人為地劃分為四代：第一代是指簡單加工供口服與外用的湯、酒、炙、條、膏、丹、丸、散劑。隨著臨床用藥的需要，給藥途徑的擴大和工業(yè)機械化與自動化，產(chǎn)生了以片劑、注射劑、膠囊劑和氣霧劑等為主的第二代劑型。以后又發(fā)展到以療效僅與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)而與給藥時間無關(guān)這一概念為基礎(chǔ)的第三代緩控釋劑型，它們不需要頻繁給藥，能在較長時間內(nèi)維持藥物的有效濃度。第四代劑型是以將藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞器為目的的靶向給藥系統(tǒng)。顯然，這種劑型提高了藥物在病灶部位的濃度，減少在非病灶部位的分布，所以能夠增加藥物的治療指數(shù)并降低毒副作用。

　　緩控釋制劑和靶向制劑已成為藥劑學(xué)研究的主流和熱點。這兩種給藥系統(tǒng)并非獨立，前者側(cè)重于時控，后者強調(diào)位控，而這兩方面同時都涉及到量控。如結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，從釋藥時間的角度考慮，屬于緩控釋制劑，而從作用部位來看則屬于靶向制劑；又如，靶向給藥系統(tǒng)中的脂質(zhì)體、微球等，普遍都具有緩慢釋藥的特點。

　　雖然緩控釋制劑和靶向制劑是未來藥物制劑的發(fā)展方向，但是在相當(dāng)長時間內(nèi)，第二代劑型仍將是人們使用的主要劑型，而我們祖先以自己的智慧創(chuàng)造出來的第一代劑型，更需要發(fā)展和繼承。藥劑學(xué)的初學(xué)者必須首先掌握第一、二代劑型，才能進(jìn)一步學(xué)習(xí)和開發(fā)第三、四代劑型。

　　具體而言，藥劑學(xué)的發(fā)展包括以下三個方面的內(nèi)容：

　　一、劑型的革新

　　由于疾病的復(fù)雜性和藥物性質(zhì)的多樣性，適合于某種疾病和某種藥物的給藥系統(tǒng)不一定適合于另一種疾病和藥物，因此必須發(fā)展多種多樣的給藥系統(tǒng)以適應(yīng)不同的需要。

　　1、普通劑型

　　片劑作為第一大劑型，其發(fā)展較其他劑型快，品種不斷擴充。按不同的用法、作用部位、崩解時限和溶出度等，已經(jīng)開發(fā)出了很多品種?！吨袊幍洹?005年版附錄IA片劑收錄的有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片和腸溶片，并對每一種片劑的性狀進(jìn)行了描述。這些制劑均是為了適應(yīng)某些臨床用藥的特殊需要而發(fā)展出現(xiàn)的。例如，90年代產(chǎn)生的口腔速崩片是解決部分病人的口服片劑吞咽困難，這種片劑僅靠分泌的少量唾液（2ml）就能夠迅速崩散，適應(yīng)的病人包括幼兒、重病人、老人以及部分無法獲得飲水的群體。此外，片劑的質(zhì)量不斷提高，外形、色澤、大小等外觀指標(biāo)更趨完美，溶出度、含量均勻度和生物利用度等內(nèi)在質(zhì)量也有了明確的指標(biāo)，并不斷提高。

　　膠囊劑在近十年中也取得了迅速的發(fā)展。為了適應(yīng)不同醫(yī)療作用和用途的需要，硬膠囊也有速溶、泡騰、霧化、植入、緩釋、腸溶等多種用途；為解決部分素食者及過敏者的問題，開發(fā)了不含動物明膠的膠囊；硬膠囊殼的制造工藝中除了實現(xiàn)計算機控制外，還應(yīng)用了電子分色原理進(jìn)行調(diào)色，以保證特色和色彩的一致性；軟膠囊也設(shè)計出速溶、腸溶、緩釋、直腸和陰道用等各種類型，其內(nèi)容物也從單純的油性液體發(fā)展至水性液體、混懸液、微乳、半固體及固體粉末。膠囊劑研究的另一個重要方面是改造明膠的處方及制備工藝，使之在各種復(fù)雜的條件下仍然能夠保持優(yōu)良穩(wěn)定的外觀和形態(tài)。

　　除口服固體制劑外，其他劑型還有注射劑、軟膏劑、氣霧劑等均有不同發(fā)展。如常規(guī)注射劑和液體制劑的研究進(jìn)展主要是針對難溶性藥物，除了采用增溶技術(shù)外，靜脈乳劑、微乳、脂質(zhì)體、混懸劑等作為難溶性藥物的載體展現(xiàn)出較大的應(yīng)用前景；氣霧劑的品種也不斷增多，不僅開發(fā)出新的口腔噴霧吸入劑，也出現(xiàn)了許多外用的氣霧劑和鼻腔噴霧劑；既有利用拋射劑的氣霧劑，也有粉霧劑、吸入溶液劑、噴霧劑等。

　　2、緩控釋給藥系統(tǒng)

　　根據(jù)釋藥的特點，緩控釋給藥系統(tǒng)包括定速釋藥系統(tǒng)、定位釋藥系統(tǒng)和定時給藥系統(tǒng)。緩控釋給藥系統(tǒng)的劑型品種很多，如片劑、膠囊、膜劑、貼劑、注射劑等；給藥途徑可以口服，也用于其他途徑的給藥，包括經(jīng)皮、注射、眼部給藥等，如美國上市的亮丙瑞林緩釋植入劑，長達(dá)1年；日本武田藥品工業(yè)有限公司開發(fā)的抗腫瘤藥來普隆緩釋注射劑，可以維持3個月，目前正在歐洲和美國進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗；國外開發(fā)的“緩釋人工淚藥膜”，其維持角膜潤濕的作用由普通制劑的半小時延長至8～24小時。

　　口服緩釋給藥系統(tǒng)的研究已突破過去幾十年的諸多限制，設(shè)計原則也發(fā)生了重要的觀念性改變。由于制劑技術(shù)的進(jìn)步，過去認(rèn)為不適宜制備緩控釋制劑的藥物已被成功開發(fā)，從而進(jìn)一步提高患者用藥的依從性。例如普萘洛爾、維拉帕米等首過作用強的藥物做成了緩、控釋制劑；硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控釋片；而安定半衰期長達(dá)32h，USP也收載有緩釋制劑產(chǎn)品，卡馬西平（t1/2=36h）、非洛地平（t1/2=22h）等半衰期長的藥物做成了緩、控釋制劑；苯氯布洛芬（劑量700mg，片重1g）等劑量大的藥物做成了緩、控釋制劑；頭孢氨芐、頭孢克羅、慶大霉素等抗生素做成了緩、控釋制劑；可待因、嗎啡等成癮性藥物也做成了緩、控釋制劑。此外，復(fù)方緩控釋制劑也有增加的趨勢，如復(fù)方煙酸緩釋片（洛伐他汀與煙酸）、復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋片（鹽酸偽麻黃堿與鹽酸西替利嗪）、復(fù)方非洛地平緩釋片（依那普利與非洛地平）。

　　目前上市的和正在研究的大多數(shù)口服緩釋系統(tǒng)是定速釋藥系統(tǒng)，這類制劑發(fā)展的另一明顯特征是控釋或緩釋的有效時間從每天2次用藥延長至每天1次用藥，即24小時緩釋或控釋效果。上市的這類制劑有硝苯地平、雙氯芬酸、單硝酸異山梨酯、地爾硫卓、維拉帕米等緩釋片劑或膠囊。

　　口服定位釋放給藥系統(tǒng)是在口腔或胃腸道適當(dāng)部位長時間停留，并釋放一定量藥物，以達(dá)增強局部治療作用或增加特殊吸收部位對藥物的吸收。口腔定位釋藥適合于口腔潰瘍、減少肝臟首過效應(yīng)、延長作用時間、增進(jìn)大分子藥物的吸收等。這類產(chǎn)品國內(nèi)外均有產(chǎn)品上市，如醋酸地塞米松粘貼片（意可貼）。胃部定位釋藥利用一些相對密度小以及具有高粘性的材料，使制劑在胃內(nèi)滯留較長時間并定速釋藥。此類制劑可能受人體生理因素影響較大，在國外尚無產(chǎn)品問世。定位結(jié)腸釋藥是近年來研究較多的內(nèi)容。結(jié)腸釋藥對結(jié)腸疾病的治療以及增加藥物在全腸道的吸收、提高生物利用度具有重要意義。結(jié)腸給藥也可用于蛋白質(zhì)或多肽類藥物以避免胃酸或腸道中某些酶的降解。

　　口服定時給藥系統(tǒng)又稱脈沖釋放，即根據(jù)生物時間節(jié)律特點釋放需要量的藥物。例如針對心絞痛或哮喘常在凌晨發(fā)作特點，研究在晚間服藥而凌晨釋放的硝酸酯或茶堿制劑。通過調(diào)節(jié)聚合物性填料的溶蝕速度可以在預(yù)定時間釋藥，釋藥的時間根據(jù)藥物時辰動力學(xué)研究結(jié)果確定。此外，根據(jù)某些外源性化學(xué)物質(zhì)可以引起疾病的作用機制，研制受這些化學(xué)物質(zhì)調(diào)控釋藥的給藥系統(tǒng)是重要的研究方向。

　　3、靶向給藥系統(tǒng)

　　靶向給藥系統(tǒng)（TargetedDrugDeliverySystems），亦稱靶向制劑。一般是指經(jīng)血管注射給藥后，能將藥物有目的地傳輸至特定病灶組織或部位的給藥系統(tǒng)。靶向制劑是上世紀(jì)后期醫(yī)藥領(lǐng)域的一個熱門課題，主要是一些微粒載體如脂質(zhì)體、微球、微囊、膠團、乳劑、微乳等。經(jīng)過近半個世紀(jì)的研究，靶向制劑已取得了可喜的成績，對各種微粒載體的機制、制備方法、特性、體內(nèi)分布和代謝規(guī)律有了比較清楚的認(rèn)識，有的已經(jīng)上市，如脂質(zhì)體、微球。

　　脂質(zhì)體是最受人們關(guān)注的靶向制劑?，F(xiàn)在已有3個抗真菌藥物和2個抗癌藥物的脂質(zhì)體制劑得到批準(zhǔn)，其他尚有十多種藥物的脂質(zhì)體制劑進(jìn)入臨床試驗階段。多年來，對脂質(zhì)體在進(jìn)一步增加提高藥物療效，降低毒性，提高穩(wěn)定性等方面做了不少工作，并取得了顯著進(jìn)展。例如，為了延長脂質(zhì)體在血液循環(huán)中的時間，減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，開發(fā)了長循環(huán)脂質(zhì)體（或稱隱形脂質(zhì)體，stealthliposomes）；為了提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，研制了前體脂質(zhì)體；為了提高脂質(zhì)體的靶向性，可采用特異性的配體嫁接等等。此外，還出現(xiàn)了其他特殊性能的脂質(zhì)體，如pH敏感脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、陽離子脂質(zhì)體、膜融合脂質(zhì)體等。脂質(zhì)體的給藥途徑也不斷擴大，除靜脈注射外，脂質(zhì)體制劑也可采用經(jīng)皮、眼部、肺部等給藥，可以增加藥物在局部組織的分布。

　　微球（囊）也是靶向制劑中常用的載體，20世紀(jì)80年代瑞典學(xué)者首先采用變性淀粉微球（DSM）用于暫時阻斷肝動脈血流，此后研究較多的是肝動脈化療微球。將抗腫瘤藥物包封入微球，經(jīng)血管注入并栓塞于動脈末梢，對某些中晚期癌癥的治療具有一定的臨床意義。

　　目前對靶向部位的研究除主要的腫瘤靶向治療外，尚有腦靶向、淋巴靶向等。隨著人們對發(fā)病機制的研究不斷深人，各種疾病的發(fā)病部位更加明確，因而對靶向制劑提出了更高的要求。從作用部位來看，靶向制劑可以分為三級水平：第一級是靶向特定的組織或器官，如肝靶向、肺靶向、腦靶向等；第二級是靶向某一器官或組織中的特定細(xì)胞，如肝炎、肝癌發(fā)生于肝組織中的實質(zhì)細(xì)胞而不是非實質(zhì)細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、Kuffer細(xì)胞等）；第三級靶向是指作用于特定組織、特定細(xì)胞中的某一細(xì)胞器，即細(xì)胞內(nèi)靶向，例如基因治療需要把反義寡核苷酸輸送至細(xì)胞漿或?qū)①|(zhì)粒輸送至細(xì)胞核。至今為止，人們對前兩級靶向的研究取得了長足的進(jìn)步，通過改變微粒載體的組成、粒子大小等可實現(xiàn)特定組織的靶向；通過將具有特異識別細(xì)胞的配體嫁接于載體表面上可以達(dá)到細(xì)胞的靶向；三級靶向的研究正處于起步階段。但總體而言，靶向制劑距離臨床上廣泛應(yīng)用還有很多問題需要深入研究，如質(zhì)量評價和標(biāo)準(zhǔn)、體內(nèi)轉(zhuǎn)運和代謝、體內(nèi)生理作用等問題。

　　二、給藥途徑的擴展

　　除胃腸道給藥和血管內(nèi)給藥外，近年來發(fā)展的局部給藥也是藥劑學(xué)研究中的熱門領(lǐng)域。最早人們在身體上的某一部位用藥主要是用于局部治療，后來又發(fā)展到透過局部組織起到全身性治療的目的。一些胃腸道不穩(wěn)定、首過效應(yīng)大、需要頻繁注射的藥物通過用局部給藥的途徑有望達(dá)到提高藥物生物利用度和增加病人耐受性的目的。同一藥物，給藥途徑不同，臨床治療效果也不同。因此，可以根據(jù)病情的實際情況，選用恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑可以達(dá)到“因病治宜”的目的。以硝酸甘油為例，口服片的起效時間為20～45分鐘，維持時間為2～6小時；而硝酸甘油舌下粘膜給藥和透皮貼劑的起效時間分別為0.3～0.8分鐘和30～60分鐘，維持時間分別為10～30分鐘和24小時。所以，硝酸甘油制成口腔頰含片，發(fā)揮作用快，對于心絞痛突然發(fā)作的病人有緩解作用；而透皮貼劑發(fā)揮作用雖慢，但對于心絞痛發(fā)作具有預(yù)防作用，適合長期給藥。此外，發(fā)展藥物的多種用藥途徑，有利于豐富劑型的品種，對于廠家而言，這是一條有效地降低新藥開發(fā)費用和縮短研制周期的渠道。

　　目前，發(fā)展比較快的局部給藥主要有經(jīng)皮給藥和粘膜給藥。

　　1、經(jīng)皮給藥（TransdermalDrugDeliverySystems）

　　經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是通過貼于皮膚表面使藥物透皮吸收入血而發(fā)揮全身作用。因此，不同于普通的外用皮膚制劑，雖然它們的共同特點都是必須透過皮膚的角質(zhì)層屏障，但前者主要局限于局部，如起消炎、止癢、治療創(chuàng)傷、止痛等作用，后者則主要起全身作用。所以不僅在劑型的設(shè)計和制備工藝與外用皮膚制劑有顯著差別，而且作用特點也明顯不同。通過經(jīng)皮給藥，可以維持藥物長時間的穩(wěn)定和有效，因此，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)也是一種緩控釋給藥系統(tǒng)。目前，美國已批準(zhǔn)10種活性成分的透皮給藥系統(tǒng)，集中在心血管藥、避孕藥、激素藥等。另外，至少還有40多種用于全身性透皮傳輸?shù)乃幬镎谶M(jìn)行評價和試驗。

　　2、粘膜給藥

　　粘膜存在于人體各腔道內(nèi)，粘膜給藥系統(tǒng)主要包括除胃腸道以外的口腔粘膜給藥、鼻腔粘膜給藥、肺部粘膜給藥、直腸粘膜給藥、眼部粘膜給藥和陰道粘膜給藥等。粘膜給藥普遍能夠避免胃腸道對藥物的破壞、肝臟的首過效應(yīng)以及某些藥物對胃腸道的刺激性等特點，而且具有起效時間快的優(yōu)點。生物技術(shù)藥物在疾病的治療中顯示出重要性，但這類藥物口服生物利用度極低（不到1％），目前臨床上僅用于注射給藥，而當(dāng)前對于這類藥物粘膜給藥的研究非?；钴S，如Ⅱ型糖尿病人，需要長期注射胰島素，因此增加了病人的痛苦，為此，人們研制了胰島素肺部給藥、鼻粘膜給藥、頰粘膜給藥、直腸給藥等，其中前兩種制劑已經(jīng)有上市產(chǎn)品。

　　上述幾種粘膜中，口腔、鼻腔和肺部是比較有效的粘膜給藥途徑。藥物經(jīng)鼻粘膜吸收，不僅可以起局部或全身治療的作用，也能夠到達(dá)腦組織，而且鼻粘膜也是疫苗免疫的有效途徑?？谇徽衬そo藥除傳統(tǒng)的溶液劑、含片、咀嚼劑外，近年來發(fā)展的口腔生物粘附制劑，解決病人不自覺的吞咽和滯留時間短的問題，在肺部給藥研究過程中，帶動了藥物的遞送裝置的開發(fā)，這些裝置在鼻腔、1ml腔給藥中也得以應(yīng)用，不僅使病人依從性提高，而且具有劑量準(zhǔn)確、不易污染等優(yōu)點。

　　三、新技術(shù)的發(fā)展

　　藥物劑型的不斷發(fā)展涌現(xiàn)了許多新的制劑技術(shù)。例如，在片劑的發(fā)展過程中，直接壓片技術(shù)和薄膜包衣技術(shù)對改善片劑的質(zhì)量、節(jié)約能源和勞動力作出了很大的貢獻(xiàn)，給生產(chǎn)者和患者帶來了明顯的經(jīng)濟和治療學(xué)上的效益。又如，難溶性藥物的增溶技術(shù)也不再局限于使用增溶劑、助溶劑等，固體分散體、包合技術(shù)在增加藥物的溶解度，提高生物利用度等方面顯示出更大的優(yōu)勢。值得一提的是，21世紀(jì)興起的納米技術(shù)對制藥行業(yè)產(chǎn)生了巨大的影響，不僅靶向制劑可以達(dá)到納米范圍（如納米脂質(zhì)體、納米囊、納米乳等），而且藥物也能制成納米制劑。已有大量事實證明，一些難溶性的藥物通過微粉技術(shù)或超微粉技術(shù)達(dá)到納米大小范圍時可以顯著提高胃腸道吸收。

　　新技術(shù)的發(fā)展為藥物新劑型的研制提供了充分的物質(zhì)條件。例如沒有激光技術(shù)就不可能出現(xiàn)滲透泵釋藥系統(tǒng)，沒有核輻射技術(shù)或薄膜拉伸技術(shù)就不可能出現(xiàn)透皮制劑的膜孔控制滲透系統(tǒng)。反之，新劑型的發(fā)展也推動了技術(shù)的不斷更新。在此，我們無法一一列舉各種新劑型中應(yīng)用的形形色色的新技術(shù)。例如，包衣膜控制、骨架片、滲透泵是緩控釋制劑常用的技術(shù)；微囊化、脂質(zhì)體技術(shù)、配體嫁接是靶向制劑常用的技術(shù)；離子導(dǎo)入、電穿孔、無針粉末注射是經(jīng)皮給藥中除采用吸收促進(jìn)劑以外增加藥物透皮吸收的物理新技術(shù)。

　　生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展為藥劑學(xué)提供了新的發(fā)展機遇。醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)收集整理當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)、多肽、糖、酶、基因不斷地出現(xiàn)在治療藥物的目錄中時，發(fā)現(xiàn)和尋找適合這類藥物的長效、安全、患者樂于接受的治療途徑和劑型的任務(wù)擺在了藥劑學(xué)家的面前。雖然，這方面的研究至今未有實質(zhì)性的突破，但對這類藥物的特性有了深刻的認(rèn)識，例如應(yīng)用晶體技術(shù)可以提高蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性；采用雙水相溶劑擴散技術(shù)減少蛋白質(zhì)微球制備過程中的活性損失；聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)技術(shù)可以顯著提高蛋白的半衰期，降低免疫原性等；微粒給藥載體和粘膜給藥途徑將是大分子藥物制劑今后的研究發(fā)展方向。