化學治療的理論基礎

結核病灶中的菌群不均一，初治結核菌中大部分對一線抗結核藥物敏感，但有少量天然耐藥菌，耐利福平發(fā)生的概率為10-8，異煙肼，鏈霉素和乙胺丁醇為10-6，如使用單一抗結核藥物，敏感菌被殺滅，耐藥菌大量生長而取代成為主要菌群，會造成臨床耐藥病例。聯合用藥具有交叉殺滅細菌的作用，可有效防止耐藥的產生。此外，病灶中的結核菌的代謝狀態(tài)也可影響化療的結果?，F在普遍認為，結核病灶中存在4種不同狀態(tài)的菌群，A群為持續(xù)生長繁殖菌，B群為間斷繁殖菌，C群為酸性環(huán)境中半休眠狀態(tài)菌，D群為完全休眠菌。一線抗結核藥物并非對所有代謝狀態(tài)的細菌有效，例如鏈霉素對C群菌完全無效，只有吡嗪酰胺對此菌群作用最強。B、C群結核菌可保持在體內很長時間，化療藥物應使用足夠的療程才能殺滅。因此，如果使用的化療藥物不當或者療程不夠時，B、C群結核菌往往不能被完全消滅，很容易造成復發(fā)。

  化學治療的基本原則

肺結核的治療以化學治療為主，其原則為：早期、規(guī)律、全程，適量、聯合。

（一）早期：肺結核病早期，肺內病灶血液供應好，有利于藥物的滲透和分布，同時巨噬細胞活躍，可吞噬大量結核菌，有利于促進組織的修復和有效地殺滅結核菌，所以應盡可能早地發(fā)現和治療肺結核。

（二）規(guī)律：按照化療方案，規(guī)律投藥可保持相對穩(wěn)定的血藥濃度，以達到持續(xù)的殺菌作用。反之，血藥濃度不穩(wěn)定，在低濃度時達不到最低抑菌濃度，反而會誘導細菌的耐藥性。

（三）全程：肺結核患者服用抗結核藥物后，短期內癥狀會顯著改善，2個月左右大部分敏感菌被消滅，但部分非敏感菌和細胞內的結核菌仍然存活，只有堅持用藥才能最終殺滅這部分細菌，達到減少復發(fā)的目的。

（四）適量：過量使用抗結核藥物，會增加藥物的不良反應，用量不足則可誘導耐藥產生，因此在化療過程中必須根據患者的年齡、體重，給予適當的藥物劑量。

（五）聯合：聯合不同機制的抗結核藥物，可以利用多種藥物的交叉殺菌作用，不僅能提高殺菌滅菌效果，還能防止產生耐藥性。

  抗結核藥物

一線抗結核藥物

⒈異煙肼（isoniazid INH）：INH是最強的抗結核藥物之一，是治療結核病的基本藥物，其作用機制可能是通過細菌內觸酶—過氧化酶的活化作用，抑制敏感細菌分枝菌酸（mycolic acid）的合成而使細胞壁破裂。抑制細菌葉酸的合成。此藥能殺死細胞內外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結核菌，是一個全效殺菌劑。

⒉利福平(甲哌利福霉素，rifampin RFP)：RFP為半合成廣譜殺菌劑，與依賴于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉錄過程。與異煙肼一樣，本品屬于全效殺菌劑，能殺死細胞內外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結核菌。

⒊鏈霉素(streptomycin SM)：SM屬于氨基糖苷類抗生素，其抗菌機制為抑制細菌蛋白質的合成，對結核菌有較強的抗菌作用。SM主要通過干擾氨酰基-tRNA和核蛋白體30S亞單位結合，抑制70S復合物形成，從而抑制肽鏈的延長，影響合成蛋白質，最終導致細菌死亡。但本品只能殺滅細胞外的結核菌，在pH中性時起作用，不易通過血腦屏障及透入細胞內，屬于半效殺菌劑。

⒋吡嗪酰胺(pyrazinamide PZA)：本品為煙酰胺的衍生物，具有抑菌或殺菌作用，取決于藥物濃度和細菌敏感度。本品僅在pH偏酸時（pH≤5.6）有抗菌活性，為半效殺菌劑。

⒌乙胺丁醇(ethambutol EMB)：本品為合成抑菌抗結核藥。其作用機制尚未完全闡明，可能為抑制RNA合成。有研究認為可以增加細胞壁的通透性，滲入菌體內干擾RNA的合成，從而抑制細菌的繁殖。本品只對生長繁殖期的結核菌有效。

⒍氨硫脲（結核胺， thiosemicarbazone，TB1）；本品為抑菌劑，作用機制尚不十分清楚。有研究認為，TB1易與銅生成一種絡合物，使結核菌缺少銅離子，也可能有礙核酸的合成，并使菌體形態(tài)發(fā)生變化，如失去正常大小、顆粒樣變性、產生線狀或球菌狀變形、抗酸染色反應減失等。。

二線抗結核藥物

⒈對氨基水楊酸(para-aminosalicylic acid PAS)：PAS對結核菌有抑制作用。本品為對氨基苯甲酸（PABA）的同類物，通過對葉酸合成的競爭性抑制作用而抑制結核菌的生長繁殖。

⒉丙硫異煙胺(prothionamidam, 1321th ,PTH)：本品為異煙酸的衍生物，化學結構類似于氨硫脲（TB1），弱殺菌劑，作用機制尚不明確，可能對肽類合成具抑制作用。本品對結核菌的作用取決于感染部位的藥物濃度，低濃度時僅具抑菌作用，高濃度具殺菌作用。

⒊阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin，AMK，AK）：屬于氨基糖苷類藥物，在試管中對結核菌是一種高效殺菌藥。AMK的作用機制是與30S亞單位核糖體結合，干擾蛋白質的合成而產生抗菌作用。對耐SM的菌株仍然有效。

⒋卷曲霉素(capreomycin CPM)：CPM是從卷曲鏈霉菌屬中獲得的一種殺菌劑，為多肽復合物，是有效的抗結核藥物，對耐SM、卡那霉素（KM）或AMK的細菌仍然有效。作用機制與氨基糖苷類藥物相同。

⒌利福噴汀(環(huán)戊哌利福霉素，rifapentine， DL473， RPE， RPT)：利福類藥物，作用機制與RFP相同。試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍，在小鼠體內的抗結核作用也優(yōu)于RFP，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍。所以，RPE是一種高效、長效抗結核藥物。

⒍利福布?。╮ifabutin，RFB，RBU）：利福類藥物，作用機制與RFP相同，是由S類利福霉素衍生而來的半合成的抗生素。耐RFP的結核菌可能同時耐RBU，但有研究結果表明，耐RFP結核菌對本品仍有31%的敏感度。

氟喹諾酮類藥物在肺結核治療中的應用

第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結核分枝桿菌活性，氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點是易經胃腸道吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，不良反應相對較小，適合于長程給藥。這類化合物通過抑制結核菌旋轉酶而使其DNA復制受阻，導致DNA降解及細菌死亡。目前國內較常用于肺結核治療的氟喹諾酮類藥物主要有氧氟沙星（ofloxacin， OFLX）、左氧氟沙星（levofloxacin，LVFX）、加替沙星 (gatifloxacin， GAFX)和莫西沙星（moxifloxacin， MXFX）等，效果上以MXFX和GAFX最佳，然后依次為LVFX和OFLX。此外，還有抗結核療效與OFLX相似的環(huán)丙沙星（ciprofloxacin,CPFX）（MIC約0.5～2μg/ml）和療效可與MXFX和GAFX相媲美的司氟沙星 (sparfloxacin, SPFX)。但CPFX胃腸吸收差，生物利用度只有50%～70%，體內抗結核活性弱于OFLX，且有研究證明，該藥在試管內和RFP有拮抗作用，與茶堿類藥物同時使用時，易使后者在體內蓄積；光敏反應則限制了SPFX的應用。如此種種，使得CPFX和SPFX在抗結核治療的使用中并不廣泛。

國外發(fā)達國家已將氟喹諾酮類藥物用于各種類型的肺結核，根據我國的實際，氟喹諾酮類藥物主要用于以下幾種情況：①耐藥肺結核，尤其是耐多藥肺結核（MDR-PTB）；②肺結核病人因種種原因不能耐受傳統(tǒng)抗結核藥物者。考慮到氟喹諾酮類藥物間的交叉耐藥性，只要條件許可，氟喹諾酮類藥物可用至最高級，以求達到最佳的抗結核效果，對于MDR-PTB尤應如此。

復合制劑

復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑以及物理組合和化學組合等多種形式，一般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。物理組合的復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應，目的是提高病人的依從性?；瘜W組合的復合制劑不僅可提高依從性，也能起到增進藥物療效的作用。

⒈固定劑量復合制劑（Fixed Dose Combination，FDC）

屬于物理組合的復合制劑，是根據化療方案的要求將幾種不同的抗結核藥物按一定劑量配方制成復合的抗結核藥片或膠囊，有利于病人的治療管理、提高病人的用藥依從性、防止單一藥物治療結核病的現象發(fā)生。常用的有FRP、INH、PZA固定劑量復合制劑和RFP、INH固定劑量復合制劑。

⒉殺菌劑+增效劑的復合制劑

例如利用脂質體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內的濃度，以增進療效。文獻早已報道了脂質體包埋的INH和RFP對鼠實驗結核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（Tuftsin）的RFP脂質體治療實驗鼠結核病，使小鼠肺臟活菌數下降的效果明顯強于游離RFP。

⒊化學組合形式的復合制劑

對氨基水楊酸異煙肼片（Pasiniazide, Pa）是這類藥物的成功品種，其化學名為4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸鹽，是INH與PAS的化學分子結合形式。療效不僅高于單劑INH，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS。對耐INH或PAS的菌株仍然有效。Pa口服后崩解快速而完全，最終以分子化合物的形式被腸絨毛吸收，肺內外分布較好，能夠很輕易地到達骨骼、淋巴和腦脊液等部位。而且毒性低、耐受性良好、耐藥發(fā)生率低。由于其小劑量片劑、服用方便和較低的不良反應，更適合在兒童肺結核患者中應用。

注：*每周2次，**間歇療法指用藥日

表2 國內抗結核固定劑量復合劑的使用和不良反應

  用藥方法

（一）頓服法：抗結核藥物的服用方法原本和大多數藥物一樣，也是每日多次服藥，當時的理論依據是：抗結核藥物對結核菌的作用與藥物在血液中的持續(xù)血濃度有關。后經研究認為，抗結核藥物的殺菌作用不在于經常維持一定水平的藥物濃度，而在于短時間較高的血藥峰濃度。抗結核藥物服用1～2小時，血液內藥物濃度達高峰，若欲提高血中的高峰濃度，需增加藥物的一次服用劑量。血中藥物峰濃度越高，接觸結核菌的時間越長，殺菌或抑菌效果越好。印度馬德拉斯化療研究中心曾就此進行過對比研究，發(fā)現異煙肼每日分次服用的臨床治療效果不如每日劑量一次頓服，前者初治排菌病人治療一年的痰菌陰轉率只有58%，后者卻高達73%。每日藥物一次頓服的優(yōu)點不僅在于療效得到提高，而且藥物的不良反應并未因此增加。但并非所有抗結核藥物都可以采用頓服法，如二線抗結核藥物中的PTH仍只能每日分次服用。

（二）兩階段用藥法：兩階段用藥法是根據實踐經驗和科學實驗中發(fā)現的事實而提出的，是一種將化療全程分為強化和鞏固兩個治療階段的用藥方法，又稱之為二步治療。兩階段用藥法的理論基礎是在強化期抓住結核菌大量繁殖、藥物最能發(fā)揮殺菌效能的有利時機，采取強有力的化療方案，盡快地殺死繁殖期菌群，使菌量急劇減少，可防止或減少繼發(fā)性耐藥菌的產生，還有可能殺滅可能存在的原發(fā)耐藥菌及自然突變耐藥菌。多年來的實踐證明，開始治療時殺菌效果愈大，以后產生頑固菌的機會愈小，復發(fā)率愈低。而鞏固期則主要針對病狀內仍殘留的少數代謝低下或半靜止狀態(tài)的結核菌，這部分細菌相對比較頑固，因此該期的化療所需時間明顯長于強化期。與過去的用藥方法相比，兩階段用藥法的療效更高、藥物的不良反應更少，費用上更加節(jié)省。

（三）間歇療法：結核病間歇療法的產生歸結于科學家對結核菌“延緩生長期”的發(fā)現，即使用抗結核藥物后，一部分結核菌被殺死，另一部分則受到抑制而進入延緩生長期。結果是后一部分結核菌的繁殖減慢或完全終止，并對藥物不敏感，即便是每日給藥也不見療效增加，但渡過此期后結核菌又開始生長繁殖，并恢復對藥物的敏感性。此后再次給藥又可致一部分結核菌進入延緩生長期，如此周而復始，殘存的結核菌可在免疫功能的協調作用下全部被消滅。每種藥物對結核菌能否產生延緩生長期，決定了該藥物是不是適用于間歇使用。研究結果表明，除TB1外的其它抗結核藥物均有不同程度的延緩生長期（2～10天），其中以SM和RFP最好。TB1對結核菌無延緩生長期，故不能將其用于間歇療法。由于藥物的種類、濃度和接觸時間不同，其延緩生長期的作用亦有所區(qū)別。藥物濃度越高，細菌產生延緩生長期所需的藥物接觸時間也就越短。因此，間歇用藥時宜適當提高藥物的濃度，但以不產生毒副反應為度。由于快速乙?；挠绊懀恐芤淮斡盟幍寞熜У?，至少是每周用藥二次或者是三次。大劑量RFP間歇治療可以產生免疫反應，應予以注意。

（四）序貫療法：實施該療法的前題是需要與口服藥物相匹配的注射用制劑，多用于重癥肺結核、復治或MDR-PTB患者化療的強化期。例如強化期內采用RFP和INH靜脈點滴沖擊治療，以后改為口服用藥維持。除RFP和INH外，現有用于抗結核治療的這類相關制劑主要還有氟喹諾酮類藥物、PAS+INH與對Pa、ATM與CTM或RTM、AU的靜脈用制劑及其口服制劑。本法的目的在于通過靜脈用藥獲得最高血藥峰濃度，后續(xù)又有同藥口服制劑的連貫應用，以求達到最佳的殺菌效果。

  其它治療方法

如免疫治療、介入治療、外科手術和中醫(yī)中藥等，但只能作為輔助治療手段。對于嚴重的耐藥性肺結核，宜強調綜合治療，以提高療效。