隨著喹諾酮類藥品的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)及不合理用藥造成的危害也日益突出，給患者的身體健康和生命安全帶來(lái)隱患。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家中心”）2009年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，喹諾酮類藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)量位列各類抗感染藥的第三位，僅次于頭孢菌素類和青霉素類，占所有抗感染藥嚴(yán)重病例報(bào)告的14.1%.

該類藥物品種的基本情況

氟喹諾酮類藥品抗菌譜廣，尤其對(duì)需氧的革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的殺滅作用，對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌也有較好的抗菌活性，某些品種對(duì)結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。適用于敏感病原體所致的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、胃腸道感染以及關(guān)節(jié)、軟組織感染等。給藥途徑主要為口服和靜脈注射，也有局部外用制劑。該類藥品由于在未成年動(dòng)物中可引起關(guān)節(jié)病，在兒童中引起關(guān)節(jié)痛及腫脹，因此不用于未成年患者及妊娠、哺乳期婦女。

我國(guó)上市的喹諾酮類按原料藥名稱計(jì)有20余種，制劑百余種。此次通報(bào)的13個(gè)藥品為氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要為口服劑型，其他藥品包括口服劑型和注射劑型，一些還包括局部外用制劑。

不良反應(yīng)病例報(bào)告的總體情況

自2004年至2009年10月，國(guó)家中心共收到上述13個(gè)喹諾酮類藥品的病例報(bào)告8萬(wàn)余份，其中嚴(yán)重病例報(bào)告3500余份，占總報(bào)告數(shù)的3.6%.總病例數(shù)排名前五位的依次為：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星；嚴(yán)重病例數(shù)排名前五位的依次為：氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氟羅沙星。病例報(bào)告數(shù)量及排名除與藥品本身的不良反應(yīng)性質(zhì)相關(guān)外，主要受到藥品銷售量、使用量以及報(bào)告單位報(bào)告意識(shí)等因素的影響。

嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)

喹諾酮類藥品因有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理作用，因此不良反應(yīng)/事件也表現(xiàn)出許多共同之處。嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)表現(xiàn)按累及的器官-系統(tǒng)分類，以全身性損害、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害為主，此外，消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)/事件也相對(duì)較多。

全身性損害 全身性損害為喹諾酮類藥品報(bào)告最多的不良反應(yīng)，13個(gè)藥品中的10個(gè)藥品其全身性損害構(gòu)成比居于首位（占25%～65%）。在嚴(yán)重病例中，全身性損害主要表現(xiàn)為過(guò)敏樣反應(yīng)和過(guò)敏性休克，占全身性損害的70%以上，其他包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多汗、乏力、水腫等。其中，過(guò)敏性休克主要為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，多數(shù)經(jīng)治療或搶救后治愈，也有少數(shù)患者死亡。不同喹諾酮類藥品過(guò)敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下。

神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害 喹諾酮類藥品可通過(guò)血腦屏障，因此該類藥品的神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害較為突出，其不良反應(yīng)構(gòu)成比多數(shù)居于第二、三位（8%～24%）。嚴(yán)重病例中，神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、震顫、抽搐、椎體外系反應(yīng)、幻覺等，嚴(yán)重者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作、精神分裂樣反應(yīng)、意識(shí)障礙等。在不同喹諾酮類藥品中，蘆氟沙星和氧氟沙星的神經(jīng)/精神系統(tǒng)不良反應(yīng)構(gòu)成比相對(duì)較高。喹諾酮類因神經(jīng)系統(tǒng)損害導(dǎo)致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報(bào)告較少。

皮膚及其附件損害 皮膚及其附件損害也是喹諾酮類藥品主要的不良反應(yīng)。較為嚴(yán)重的皮膚損害包括剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性皮疹、光敏性皮炎等。不同喹諾酮類藥品的皮膚及其附件損害構(gòu)成比存在差異，其中以司帕沙星最為突出。在司帕沙星的嚴(yán)重病例中，皮膚及其附件損害的構(gòu)成比高達(dá)50%以上，主要表現(xiàn)為光敏反應(yīng)、剝脫性皮炎、皮疹、瘙癢等；其他喹諾酮類的構(gòu)成比在7%～23%之間。因皮膚及其附件損害導(dǎo)致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報(bào)告數(shù)量也較少翳學(xué)敎育網(wǎng)整理。

泌尿系統(tǒng)損害 泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為腎功能損害，包括尿頻、少尿、結(jié)晶尿、尿液混濁、蛋白尿、面部水腫、腎炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能衰竭。其中，環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報(bào)告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對(duì)較高。喹諾酮類藥物在尿液中溶解度降低可結(jié)晶析出，引起結(jié)晶尿、血尿，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。故患者在服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進(jìn)水量應(yīng)在1200毫升以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時(shí)使用。

部分喹諾酮類藥品應(yīng)關(guān)注的安全性問(wèn)題

對(duì)喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，一些藥品的某種不良反應(yīng)較其他藥品相對(duì)突出，在臨床使用過(guò)程中應(yīng)尤為關(guān)注。

司帕沙星的光敏反應(yīng) 在司帕沙星的嚴(yán)重病例中，皮膚及其附件損害的構(gòu)成比遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他同類藥品，尤其是光敏反應(yīng)。司帕沙星的光敏反應(yīng)病例報(bào)告共114例，占總報(bào)告數(shù)的6.07%.光敏反應(yīng)患者主要表現(xiàn)為手、顏面及其他暴露于光下的皮膚出現(xiàn)紅腫，伴瘙癢或灼熱感，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚脫落。光敏反應(yīng)是氟喹諾酮類藥品的類反應(yīng)，與氟喹諾酮類的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。因此，在使用氟喹諾酮類藥品尤其是司帕沙星時(shí)（包括使用后數(shù)日內(nèi)），應(yīng)避免接觸日光及紫外光，可使用防曬霜、穿戴遮光衣物預(yù)防。過(guò)敏體質(zhì)及高齡患者、肝腎功能不全患者應(yīng)慎用或降低用量翳學(xué)敎育網(wǎng)整理。

莫西沙星的肝損害 在莫西沙星的嚴(yán)重病例中，肝膽系統(tǒng)損害的構(gòu)成比相對(duì)較高。莫西沙星肝損害病例共62例，占總報(bào)告數(shù)的2.0%，其中嚴(yán)重病例15例，占肝損害病例的24.2%.患者肝損害多出現(xiàn)在用藥1周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現(xiàn)在首次用藥后1～2天，主要臨床表現(xiàn)為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。在國(guó)外的藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，莫西沙星有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報(bào)道。在我國(guó)，莫西沙星片劑和注射劑的說(shuō)明書已經(jīng)更新，禁用于有嚴(yán)重肝損害的患者。因此，醫(yī)生在處方莫西沙星時(shí)要詳細(xì)詢問(wèn)患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），評(píng)估患者的肝功能狀況，權(quán)衡用藥利弊。

帕珠沙星的腎損害 在帕珠沙星的嚴(yán)重病例中，嚴(yán)重腎損害比例相對(duì)較高。帕珠沙星腎損害病例共24例，占總病例數(shù)的1.0%，表現(xiàn)為尿頻、血尿、蛋白尿、結(jié)晶尿、尿液渾濁、腎功能異常、少尿等，其中嚴(yán)重病例6例，均表現(xiàn)為急性腎功能衰竭。在這些腎功能衰竭病例中，患者用藥時(shí)間為1～6天，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間從數(shù)分鐘到數(shù)天不等，2例患者明確有腎臟疾病（腎結(jié)石、糖尿病性腎?。?，1例明確為帕珠沙星結(jié)晶析出致急性腎功能損害。急性腎功能衰竭為帕珠沙星已知的不良反應(yīng)，醫(yī)生在為有腎臟疾病史的患者處方該藥品時(shí)應(yīng)格外慎重，權(quán)衡用藥利弊，如需用藥應(yīng)考慮調(diào)整藥物劑量。

其他 加替沙星引起血糖異常等不良反應(yīng)曾分別在國(guó)家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布的第11期和第24期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中進(jìn)行了警示，該產(chǎn)品已禁用于糖尿病患者。此外，對(duì)產(chǎn)品的匯總分析中還發(fā)現(xiàn)，洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等喹諾酮類藥品也有引起血糖異常的報(bào)告，包括低血糖反應(yīng)和高血糖反應(yīng)。若患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體震顫、一過(guò)性暈厥等現(xiàn)象，應(yīng)考慮患者出現(xiàn)血糖紊亂的可能性。左氧氟沙星引起的過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)等不良反應(yīng)曾在第22期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中進(jìn)行了警示。該產(chǎn)品臨床用量大，藥品使用的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)升高。使用時(shí)應(yīng)注意觀察患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，注意合理用藥，減少或防止不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。

不合理用藥現(xiàn)象較為嚴(yán)重

對(duì)喹諾酮類藥品病例報(bào)告的分析發(fā)現(xiàn)，該類藥品的臨床不合理使用現(xiàn)象依然存在，主要包括：超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、禁忌證用藥、不合理的聯(lián)合用藥、輸液時(shí)滴速過(guò)快等。部分藥品的不合理用藥現(xiàn)象還較為嚴(yán)重，如莫西沙星超適應(yīng)證用于泌尿系統(tǒng)感染、婦科疾病、膽道疾病等，比例達(dá)到30%以上。

按照《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào)）要求，氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病的治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實(shí)現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果選用該類藥物，并應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。

相關(guān)用藥建議

通報(bào)中，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局建議，醫(yī)生應(yīng)按照藥品說(shuō)明書的指導(dǎo)處方喹諾酮類藥品，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，詳細(xì)了解藥品的用法用量、禁忌證、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用喹諾酮類藥品。對(duì)過(guò)敏體質(zhì)或者有藥物過(guò)敏史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的患者慎用該類藥物，對(duì)腎功能障礙患者、老年患者應(yīng)注意調(diào)整用藥劑量，未成年患者、妊娠及哺乳期婦女避免使用本類藥物。應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的既往病史，將藥品風(fēng)險(xiǎn)及使用該類藥品應(yīng)注意的問(wèn)題（如多飲水、避免日曬）清楚地傳遞給患者，確保用藥安全。

喹諾酮類藥品的過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)病例報(bào)告較多，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)深入探索此類不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，從提高和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)入手，尋找和去除致敏原，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。建議企業(yè)以有效的方式將喹諾酮類藥品的風(fēng)險(xiǎn)告知醫(yī)務(wù)人員和患者，加大對(duì)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及合理用藥的宣傳力度。實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測(cè)，制定并實(shí)施有效的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，最大限度地保障患者的用藥安全。