手術治療

分離型腦起搏器——經(jīng)顱電磁刺激術（TMES）由內電極、外電極、導線和脈沖發(fā)生儀四部分組成。

一、內電極（磁場電極）內電極由極強的磁性材料組成，通過頭皮微創(chuàng)切口在顱骨上打磨一個空間植入其內，直徑6-11mm，高度（h）根據(jù)顱骨厚度不同一般3-7mm不等，數(shù)量（M）根據(jù)頭顱面積計算一般植入5-12個不等。 內電極有兩個功能

1、導電 正常人體顱骨皮質含鈣量高電阻值大，外加電流很難導入顱內，植入內電極之后皮質去除電阻減少，外加電流容易通過。

2、實現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激 內電極磁場強度約為1000-4000GS，這樣多個磁場內電極的合理分布，使整個頭顱的任何部位都充滿磁場，全面實現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激。

二、外電極 外電極不在體內，需要治療時固定在頭皮上，頭皮本身就是導體，這樣外電極通過頭皮與內電極相連，把脈沖發(fā)生儀發(fā)出的脈沖電通過導線→外電極→頭皮→內電極→顱內，實現(xiàn)經(jīng)顱電刺激。

三、導線 導線一端聯(lián)接脈沖發(fā)生儀輸出端，一端連接外電極。

四、脈沖發(fā)生儀 脈沖發(fā)生儀能發(fā)放一定強度和頻率的脈沖電，強度和頻率根據(jù)其病情需要可調。

為什么稱之為經(jīng)顱電磁刺激術（TMES）呢？它是相對于DBS而言的。DBS由內電極、導線和脈沖發(fā)生儀三部分組成。這三部分是連在一起不能分離的，都需要植入體內。脈沖發(fā)生儀植入胸大肌內，導線沿皮下上行，在顱骨上開個洞，導線進入顱內，導線末端的一對內電極固定在特定部位，實現(xiàn)局部電刺激。這是一個大膽而創(chuàng)新的構思和設計，當然也存在不足，第一安裝手術難度大，要開顱，副作用和風險大；第二植入體內的材料要求高，價格昂貴；第三植入體內的脈沖發(fā)生儀電能耗盡，每隔2-3年要更換一次，增加風險和醫(yī)療費用；第四只能實現(xiàn)局部單純刺激。而TMES內電極和導線、脈沖發(fā)生儀是分離的，安裝手術簡單，僅微創(chuàng)手術將內電極植入顱骨即可，不開顱、風險小，脈沖發(fā)生儀在體外充電，方便安全醫(yī)療費用僅為DBS的十分之一。更重要的是TMES實現(xiàn)了經(jīng)顱磁和電雙重刺激，所以臨床效果更好，治療的病種更加廣泛。

藥物治療

1.PD早期治療PD早期黑質-紋狀體系統(tǒng)存留的DA神經(jīng)元可代償?shù)卦黾覦A合成推薦采用理療（按摩水療）和體育療法（關節(jié)活動、步行、平衡及語言鍛煉面部表情肌操練）等健康搜索，爭取患者家屬配合，鼓勵患者多主動運動健康搜索，盡量推遲藥物治療時間。若疾病影響患者日常生活和工作健康搜索需藥物治療。

2.藥物治療PD目前仍以藥物治療為主，恢復紋狀體DA與Ach遞質系統(tǒng)平衡勱應用抗膽堿能和改善DA遞質功能藥物，改善癥狀火罐網(wǎng)不能阻止病情發(fā)展勱

用藥原則：①從小劑量開始健康搜索，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效；②治療方案個體化，根據(jù)患者年齡、癥狀類型和程度就業(yè)情況、藥物價格和經(jīng)濟承受能力等選擇藥物；③不應盲目加用藥物，不宜突然停藥，需終生服用；④PD藥物治療復雜勱，近年來推出勱的輔助藥物DR激動藥、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉移酶等健康搜索，與復方多巴合用可增強療效減輕癥狀波動降低復方多巴劑量，單獨使用療效不理想，應權衡利弊，適當選擇聯(lián)合用藥勱。

（1）抗膽堿能藥健康搜索：對震顫和強直有效，對運動遲緩療效較差適于震顫明顯年齡較輕患者。常用安坦1～2mg口服，3次/d；開馬君2.5mg口服，3次/d，逐漸增至20～30mg/d其他如苯甲托品環(huán)戊丙醇安克痙等，作用與安坦相似副作用包括口干、視物模糊、便秘和排尿困難健康搜索嚴重者有幻覺妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用健康搜索可影響記憶功能，老年患者慎用勱。

（2）金剛烷胺（amantadine）健康搜索：促進DA在神經(jīng)末梢釋放健康搜索，阻止再攝取并有抗膽堿能作用，勱是谷氨酸拮抗藥勱可能有神經(jīng)保護作用，可輕度改善少動、強直和震顫等火罐網(wǎng)早期可單獨或與安坦合用。起始劑量50mg，2～3次/d1周后增至100mg次/d一般健康搜索不超過300mg/d老年人健康搜索不超過200mg/d藥效可維持數(shù)月至1年副作用較少如不安、意識模糊、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫和心律失常等健康搜索，腎功能火罐網(wǎng)不全、癲癇嚴重胃潰瘍和肝病患者慎用健康搜索哺乳期婦女禁用勱。

（（5）單胺氧化酶抑制劑：抑制神經(jīng)元內DA分解增加腦內DA含量健康搜索合用復方左旋多巴有協(xié)同作用火罐網(wǎng)減少左旋多巴約1/4用量勱，延緩開關現(xiàn)象，有神經(jīng)保護作用勱常用思吉寧即丙炔苯丙胺，宜早、午服用傍晚服用可引起失眠。副作用有口干胃納少和體位性低血壓等，胃潰瘍患者慎用勱。亦系MAO-B抑制劑勱目前臨床應用報道不多勱

（7）興奮性氨基酸（EAA）受體拮抗藥及釋放抑制劑：EAA可損害黑質細胞，抑制劑有神經(jīng)保護作用，可增強L-dopa作用勱。但目前尚無臨床有效治療的報道

（8）鐵螯合劑：PD患者黑質Fe2+濃度明顯增加，鐵蛋白含量顯著減少。給予鐵螯合劑可降低Fe2+濃度，減少氧化反應火罐網(wǎng)。目前常用21-氨基類固醇可通過血腦屏障與Fe2+結合健康搜索，抑制脂質過氧化，對黑質細胞有保護效應。

（9）神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元發(fā)育分化及存活起重要作用健康搜索，選擇性作用于DA能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子有助于PD防治。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括酸性及堿性成纖維細胞生長因子皮生長因子睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子中腦DA能神經(jīng)元特異性強

（10）中藥或針灸對PD治療有一定的輔佐作用勱，需與西藥合用勱，單用療效健康搜索不理想。

5.康復治療對患者進行語言、進食行走及各種日常生活訓練和指導，對改善生活質量十分重要。晚期臥床者應加強護理減少并發(fā)癥發(fā)生火罐網(wǎng)?？祻桶ㄕZ音語調訓練，面肌鍛煉，手部四肢及軀干鍛煉松弛呼吸肌鍛煉步態(tài)及平衡鍛煉姿勢恢復鍛煉等。

表達載體的選擇

1．病毒載體 是將病毒基因組中某一處切除，由外源性基因代替，將外源基因導入神經(jīng)系統(tǒng)內。常用的病毒載體有：

⑴ 逆轉錄病毒載體 為單鏈RNA病毒，除人類免疫缺陷病毒外均可整合到宿主細胞的染色體上。由于神經(jīng)元為有絲分裂后期細胞，RV轉染神經(jīng)元受到限制。 ⑵ 單純皰疹病毒載體 為DNA病毒。HSV能感染包括神經(jīng)元在內的多種細胞，為神經(jīng)疾病基因治療的有效載體。但有潛在的神經(jīng)毒性，轉基因表達不穩(wěn)定及滴度不高等缺點，也有一定的危險性和較高的致瘤性。⑶ 腺病毒載體 Ad可用于靜息期及分裂期細胞，高表達，轉染率高，無原癌基因活性，神經(jīng)毒性低等優(yōu)點。缺點為：表達短暫，有致病性，可引起宿主免疫反應，有產生插入性突變的危險。 ⑷ 腺相關病毒載體 安全性好，所有病毒致病基因去除，能轉染非分裂期細胞，表達穩(wěn)定，是目前基因治療PD中應用最多的病毒載體。但可插入的DNA片段小，有產生插入性突變的危險，對基因組的情況可控性差。

2．非病毒載體 陽離子脂質體由表面帶正電荷的雙層脂質分子組成，能與帶負電荷的DNA、RNA等多種陰離子物質結合成復合體，可以通過細胞膜把目的基因移入細胞內，使目的基因表達。提高了轉染率，又可以選擇多種目的基因聯(lián)合表達，既能加強對目的基因表達的調控，也避免了免疫反應和細胞毒性。

三 目的基因導入法將外源目的基因高效導入靶細胞是基因治療的重要步驟。真核細胞一般都能自動吸納進外源DNA，但須借助各種方法提高導入效率。把外源基因導入靶細胞的方法有兩大類：①理化方法：如DNA－磷酸鈣共沉淀法、DEAE葡聚糖介導法、電穿孔法、脂質體介導法、顯微注射及顆粒轟擊法等；②生物學方法：主要是利用載有外源基因的復制缺陷病毒感染靶細胞。

<四> 基因轉移的途徑

基因轉移有體內和體外兩種途徑。

1．即直接將攜帶目的基因的載體注入到靶點，通過與周圍組織的粘附、吞飲、滲透進入細胞內，并與周圍組織的染色體整合或獨自表達，表達產物的釋放起到生物藥物泵的作用而發(fā)揮治療作用。HSV、Ad或AAV作為載體轉染細胞，不需要靶細胞處于分裂相，適合于in vivo途徑。

2． 先通過載體把目的基因轉入培養(yǎng)的靶細胞內，在體外進行篩選、鑒定，再擴增，后將基因修飾細胞植入靶位。

選擇轉移途徑時，首先要考慮其有效性、安全性。途徑方法簡便、直接，但下列因素限制了它的應用：①轉染效率低，易受體內溶酶體中核酸酶降解；②靶向性差，表達效率低；③載體尚不理想；??向性和轉染率亟待解決。Ex vivo途徑的優(yōu)勢：①在體外通過基因修飾，可獲得高表達的“DA能細胞”。②可將有協(xié)同作用的基因聯(lián)合導入細胞。其主要問題是：①操作繁瑣，可能會滲入對自體不利的因子；②難選擇理想的靶細胞；③植入的靶細胞本身對周圍腦組織有侵襲作用，有形成腫瘤的危險。

五 靶細胞的選擇采用ex vivo途徑時，靶細胞的選擇非常重要。當前用于基因治療的靶細胞主要有①成肌細胞。②星形細胞：控制外源性基因插入位點保持內源基因的穩(wěn)定性，星形細胞將可成為一種良好的靶細胞。③胚胎中腦細胞：用重組胚胎中腦細胞移植入紋狀體內也可以提高胚胎移植的存活，解決胚胎移植需要量的問題，經(jīng)擴增后移植，可提高腦內DA水平，代償部分神經(jīng)元的功能，起到治療作用。④骨髓移植基質細胞：把人的骨髓基質細胞移植入紋狀體內，可以避免免疫排斥反應，途徑方便、可靠，是一種新嘗試。

六 靶點的選擇

靶點因選用的目的基因不同而不同。①以TH等作為目的基因時，一般選擇紋狀體為靶點（紋狀體是DA的作用靶部位）。采用in vivo途徑時，也可選擇黑質（黑質是DA能神經(jīng)元的胞體所在點），其合成的DA經(jīng)黑質－紋狀體通路到達紋狀體而發(fā)揮作用。②神經(jīng)營養(yǎng)因子作為目的基因，則對靶點的要求不十分重要。因為它在腦內許多部位均可發(fā)揮作用。