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病毒唑的藥物理理

2012-10-02 15:56 醫(yī)學教育網
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藥理作用

利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養(yǎng)試驗表明,利巴韋林對呼吸道合胞病毒(RSV)具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚,但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示,利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。

毒理研究

重復給藥毒性:小鼠、大鼠和猴在經口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg,給藥時間為4周或更長時,可引起心臟損傷。

遺傳毒性:利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml,在無代謝活化物條件下,可增加小鼠Balb/c3T3(成纖維細胞)和L5178Y(淋巴瘤)的細胞轉化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml在加入代謝活化物條件下,對L5178Y細胞突變率有一事實上的增加(3-4倍)。小鼠微核試驗結果提示,靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時,具有誘裂作用。在顯性致死試驗中,大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg,連續(xù)5天,未見有致突變作用。

生殖毒性:雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時,可導致明顯的生精管萎縮,精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3-6個月,生精能力部分恢復。其它幾項毒性試驗也提示,成年大鼠經口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時,可引起睪丸操作(生精管萎縮),未進行更低劑量的研究。尚未對雄性動物的生死能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚和1.0mg/kg,結果均已證實有致畸作用?;沃饕l(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道,其發(fā)生率和嚴重程序隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg,其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg(根據(jù)表面積推算,分別相當于人等效劑量0.015和0.04mg/kg)。

致癌性:大鼠經摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結果提示,利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗并非最終結果,但這試驗證實,給予利巴韋林劑量分別為20-75和10—40 mg/kg,小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關。

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