青霉素腦病

青霉素腦病是青霉素的一種少見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，在用量過(guò)大，靜滴速度過(guò)快時(shí)，大量藥物迅速進(jìn)入腦組織，即血及腦脊液中藥物的濃度升高，干擾正常的神經(jīng)功能致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。

青霉素腦病是青霉素的一種少見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，通常青霉素僅有少量通過(guò)血腦屏障，但在用量過(guò)大，靜滴速度過(guò)快時(shí)，大量藥物迅速進(jìn)入腦組織，即血及腦脊液中藥物的濃度升高，干擾正常的神經(jīng)功能致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)應(yīng)，如反射亢進(jìn)、知覺(jué)障礙、幻覺(jué)、抽搐、昏睡等，稱之“青霉素腦病”。

青霉素腦病的發(fā)病機(jī)理未明，其原因是藥物在一定程度上抑制了中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，并抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，使靜息膜電位降低所致。有文獻(xiàn)認(rèn)為可能與青霉素鈉鹽中的陽(yáng)離子有關(guān)，認(rèn)為鈉、鋰、銨、鍶、鈣、鎂、鉀的毒性作用依次增大，此外與制劑純度，個(gè)體差異，劑量大小、注射方 法，速度、濃度均有關(guān)。有的學(xué)者證明青霉素G在腦脊液中的濃度超過(guò)8u～10u/ml，即可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，有人認(rèn)為血腦屏障機(jī)能差是主要原因。青霉素進(jìn)入機(jī)體后90%由腎臟排出，嬰兒腎功能差，使其半衰期延長(zhǎng)，血中濃度增高，毒性增加，發(fā)生神經(jīng)毒性作用。導(dǎo)致大腦興奮性增高——驚厥，即“青霉素腦病。目前主張嬰兒青霉素用量<60萬(wàn)u/kg·d，新生兒<40萬(wàn)u/kg·d，在24小時(shí)內(nèi)分次輸入，腎功能不全及循環(huán)不良者更要慎用。

由于老年人腎功能的減退，青霉素和其它廣譜青霉素，半衰期延長(zhǎng)?如青霉素G靜注，在25歲青年身上半衰期為0.55小時(shí)，而在70歲老年人身上半衰期則為1.0小時(shí)；普魯卡因青霉素半衰期在25歲青年身上為10小時(shí)，在70歲老年人身上則為18小時(shí)；雙氯青霉素在小于30歲青年身上半衰期為0.88小時(shí)，在大于65歲老年人身上則為3.97小時(shí)；羥氨芐青霉素靜注在青年身上半衰期為1小時(shí)～1.5小時(shí)，在89歲老人身上為2.67小時(shí)?。同時(shí)，由于老年人血漿白蛋白產(chǎn)生減少，75歲以上者僅為3.7%，因此吸收的抗生素在血液中呈結(jié)合狀態(tài)相應(yīng)減少，其游離部分在血液和組織中升高。當(dāng)老年人應(yīng)用大劑量青霉素G、羧芐青霉素時(shí)，可出現(xiàn)神經(jīng)～精神癥狀，如反射亢進(jìn)、知覺(jué)障礙、幻覺(jué)、抽搐、昏睡等，也可出現(xiàn)暫時(shí)的精神失常，容易形成“青霉素腦病”。

由于小兒的血腦屏障功能及腎功能不成熟，大劑量青霉素可使腦脊液濃度明顯增高，對(duì)中樞產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致青霉素腦病的發(fā)生。另外，一百萬(wàn)青霉素G鈉含Na+39mg，一百萬(wàn)青霉素G鉀含V1+66mg，大量靜注時(shí)應(yīng)注意K+、Na+在體內(nèi)的潴留。也容易形成“青霉素腦病”。

青霉素類特別是青霉素G的全身用量過(guò)大或靜脈滴注過(guò)快時(shí)，腦脊液中青霉素濃度超過(guò)8U/ml，可對(duì)大腦皮層直接產(chǎn)生刺激作用，出現(xiàn)痙攣、驚厥、癲癇甚至昏迷等嚴(yán)重反應(yīng)。一般在用藥后24—72h內(nèi)出現(xiàn)。常發(fā)生于新生兒，兒童和老年人，是因?yàn)樗幬镆子谕高^(guò)其血腦屏障。對(duì)于有腎功能減退或發(fā)生腎功能衰竭的病人，由于藥物排泄障礙，也易發(fā)生。

青霉素肌注區(qū)可發(fā)生周圍神經(jīng)炎。鞘內(nèi)注射超過(guò) 2萬(wàn)單位或靜脈滴注大劑量青霉素可引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等反應(yīng)。此反應(yīng)多見(jiàn)于嬰兒、老年人和腎功能減退病人。青霉素偶可引起致精神病發(fā)作，應(yīng)用普魯卡因青霉素后個(gè)別病人可出現(xiàn)高熱、焦慮、發(fā)熱等。

病情嚴(yán)重。主要表現(xiàn)為在原有疾病基礎(chǔ)上，突然出現(xiàn)驚厥、脫水、缺氧、呼吸急促及血生化學(xué)改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）、高血壓、心率快、幻覺(jué)、抽搐、昏迷以及呼吸衰竭等。此反應(yīng)發(fā)生機(jī)理不明。有的小兒還可能出現(xiàn)肢體癱瘓，囟門未閉的小兒可見(jiàn)囟門隆起，少數(shù)小兒可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)。上述癥狀多在原患病后1～2周出現(xiàn)。

昏迷的時(shí)間長(zhǎng)，可能留有嚴(yán)重的后遺癥。后遺癥可能包括呆傻、失明、耳聾、癱瘓等。少數(shù)病人可能會(huì)因病情嚴(yán)重而死亡。

青霉素腦病治療

1、停用青霉素 若發(fā)生青霉素腦病，及時(shí)停用青霉素。 2、立即吸氧。對(duì)昏迷病人還應(yīng)吸出痰液，保持呼吸通暢，及時(shí)供氧并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)期，促使腦水腫消退。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行氣管切開(kāi)和人工呼吸。 3、抗驚厥，使用鎮(zhèn)靜、抗精神病藥物 肌注魯米那鈉，安定等。 4、腎上腺皮質(zhì)激素。如氫化可的松、強(qiáng)的松、地塞米松，均有快速消炎與消水腫的作用，宜短期使用，一般不超過(guò)一周。 5、抗腦水腫藥 20%甘露醇靜脈推注。對(duì)反復(fù)顱壓增高病例宜反復(fù)應(yīng)用，以防腦疝。同時(shí)還可加用快速利尿劑以增強(qiáng)脫水劑的作用。 6、加強(qiáng)透析及配合血液灌流、血液凈化等 7、對(duì)高熱、脫水、及血生化學(xué)改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）以及呼吸衰竭等，進(jìn)行適當(dāng)處理。 8、加快藥物清除，可減輕精神癥狀。 9、能量支持治療。毒性在幾小時(shí)和幾十個(gè)小時(shí)可以代謝,但中毒的神經(jīng)仍出于麻痹休克狀態(tài)，若得不到及早的治療使麻痹休克的神經(jīng)興奮激活和營(yíng)養(yǎng),受累神經(jīng)就會(huì)因缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)遲發(fā)缺血病理改變，醫(yī)學(xué)稱遲發(fā)性神經(jīng)損害,就難以恢復(fù)。 10、本病絕大多數(shù)病人預(yù)后良好，癥狀經(jīng)適當(dāng)治療后多在24小時(shí)內(nèi)消失，沒(méi)有后遺癥。如果昏迷時(shí)間持久，長(zhǎng)達(dá)數(shù)天到數(shù)周，則可能引起小兒智能不全、失明、耳聾、肢體強(qiáng)直不能彎曲或癱瘓等嚴(yán)重后遺癥。少數(shù)可因呼吸衰竭于較短時(shí)間內(nèi)死亡。

青霉素腦病注意事項(xiàng)

1、青霉素的副作用中，過(guò)敏性休克是致命的，常引起人們的注意，而表現(xiàn)為腦病及周圍神經(jīng)損害的神經(jīng)毒性作用易被忽略。必須打消以往認(rèn)為青霉素只要不過(guò)敏，就很少有中毒的觀念，千萬(wàn)不要大劑量濫用青霉素（包括其它抗生素），必須用時(shí)，盡量少用靜脈輸注，老年人、小兒尤應(yīng)慎用；此外，還須注意，青霉素與氨芐青霉素合用時(shí)，更易引起青霉素腦病的發(fā)生。

老年人應(yīng)用抗菌藥物時(shí)，其消除過(guò)程影響明顯變慢。

2．青霉素原本是高效低毒的抗生素，在人類抗感染的歷史上立過(guò)赫赫戰(zhàn)功，至今聲望不減?？赡苷蛉绱?，近年出現(xiàn)了青霉素越用越廣、劑量日益增加的趨勢(shì)。有少數(shù)醫(yī)護(hù)人員給病人靜脈輸入大量青霉素，特別是靜脈輸注800萬(wàn)單位以上用量，有的竟一日數(shù)次，并數(shù)日連續(xù)用藥。這不僅致血中青霉素濃度居高不下，還使得腦脊液中青霉素濃度也節(jié)節(jié)遞增，當(dāng)腦脊液中的濃度>8單位/毫升時(shí)，就會(huì)刺激腦神經(jīng)繼而出現(xiàn)反射亢進(jìn)、知覺(jué)障礙、幻覺(jué)、抽搐、昏迷等腦病癥狀，也可致短暫的精神失常，尤其是腎功能不全者、老人和小兒更易誘發(fā)本病。

3．由于腎功能減退及血漿白蛋白減少，引起血濃度升高和腦脊液藥物濃度升高，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的緣故。因此，在老年人應(yīng)用抗生素時(shí)，需根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量，為防止“青霉素腦病”的發(fā)生，該類藥物劑量不宜過(guò)大，如病情需要大劑量時(shí)，宜每日劑量分3次～4次給予。順便提及，許多抗生素如頭孢類、萬(wàn)古霉素、四環(huán)素、萘啶酸等都可因腎功能減低而血清濃度升高致使毒副作用增加。有些藥物可以減量應(yīng)用，有些最好不用，而改用其它抗生素。

4．能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的抗生素種類繁多諸如青霉素、頭孢菌素、泰能、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、多粘菌素E、磺胺、喹諾酮、抗癆藥異煙肼、抗病毒藥（阿昔洛韋、更昔洛韋）等種類的部分藥物都可不同程度地造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，出現(xiàn)各種腦部癥狀。

青霉素與癲癇發(fā)病機(jī)制

1.青霉素局部注射能成功誘導(dǎo)急性癇性發(fā)作。

2.行為學(xué)及電生理學(xué)支持在青霉素誘導(dǎo)的急性癇性發(fā)作模型中存在抑制屏障突破機(jī)制。

3.在青霉素誘導(dǎo)的急性癇性發(fā)作模型中，GAD67在驚厥前期表達(dá)增加,驚厥期表達(dá)減弱以及驚厥后期又逐漸恢復(fù)，其規(guī)律性表達(dá)提示癇性發(fā)作過(guò)程中存在“抑制屏障突破機(jī)制”。