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補體的激活途徑

2014-02-07 11:33 來源:
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(一)經(jīng)典途徑

經(jīng)典途徑是以結(jié)合抗原后的IgG或IgM類抗體為主要激活劑,補體C1~C9共11種成分全部參與的激活途徑?,F(xiàn)發(fā)現(xiàn)除抗原抗體復合物外,還有許多因子可激活此途徑,如非特異性凝集的Ig、細菌脂多糖、一些RNA腫瘤病毒、雙鏈DNA、胰蛋白酶、纖溶酶、尿酸鹽結(jié)晶、C-反應蛋白等。經(jīng)典活化途徑可人為地分成識別、活化和膜攻擊3個階段。

1.識別階段 在抗體結(jié)合抗原形成復合物后,與C1q結(jié)合。IgG1、IgG2、IgG3的補體結(jié)合位點在CH2區(qū)內(nèi),而IgM補體結(jié)合位點在CH3區(qū)內(nèi),IgG4、IgA、IgD和IgE不能結(jié)合補體。電鏡下觀察發(fā)現(xiàn),C1q的球形結(jié)構(gòu)與抗體結(jié)合后,進一步激活C1r和C1s,C1s具有酯酶活性,繼之進入下一步的連續(xù)反應。研究還發(fā)現(xiàn)激活C1q的球形分子必須具有2個以上緊密相鄰的IgG分子,IgM只需1分子即可,故單分子IgM比IgG激活補體的能力大得多,在補體介導的抗體溶細胞反應中,同量的IgM比IgG更有效。

2.活化階段 此階段主要形成2種重要的轉(zhuǎn)化酶:C3轉(zhuǎn)化酶C4b3b和C5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3b.C4和C2均為C1酯酶的天然底物,C1使C4裂解成C4b和游離的C4a兩個片段。C4bα鏈斷端上暴露的硫酯鍵高度不穩(wěn)定,可與細胞表面的蛋白質(zhì)或糖形成共價酰胺鍵或酯鍵,在Mg2+存在時C1和C4b一起將C2裂解成大片段C2b和游離的小片段C2a.C2b和C4b結(jié)合可形成C4b2b(C3轉(zhuǎn)化酶),將C3裂解成大片段C3b和游離的小片段C3a.繼而C3b結(jié)合至C4b2b附著的鄰近細胞膜上,形成C4b2b3b三分子復合物,即C5轉(zhuǎn)化酶。

3.膜攻擊階段 此期形成膜攻擊復合物(membraneattackcomplex,MAC)使靶細胞溶解。C5轉(zhuǎn)化酶將C5裂解為C5b和游離的小分子C5a,C5b與細胞膜結(jié)合,繼而結(jié)合C6和C7形成C5b67三分子復合物,C5b67吸附C8,C8是C9的吸附部位,可以與1~18個C9分子結(jié)合,并催化C9,使之聚合成內(nèi)壁親水的管狀跨膜通道,使胞內(nèi)物質(zhì)釋放出來,水進入細胞,細胞破裂。

(二)替代途徑

替代途徑或稱旁路途徑,與經(jīng)典途徑的不同之處主要是越過C1、C4和C2,直接激活補體C3,然后完成C5~C9的激活過程;參與此途徑的血清成分尚有B、D、P、H、I等因子。替代途徑的激活物主要是細胞壁成分,如脂多糖、肽糖苷及酵母多糖等。

1.旁路C3轉(zhuǎn)化酶的形成 在生理條件下,血中的C3可受蛋白酶的作用水解少量的C3b,C3b可與鄰近的細胞膜結(jié)合。如結(jié)合的物質(zhì)是細胞壁上的脂多糖,則C3b的半衰期延長,足以使其與B因子結(jié)合形成C3bB復合物。B因子為C3激活劑前體(C3proactivator,C3PA),醫(yī)學教育|網(wǎng)搜集整理與結(jié)合在膜上的C3b構(gòu)成C3PA復合物后,使其對D因子的作用更為敏感。D因子為C3PA轉(zhuǎn)化酶原,炎癥時增多,在Mg2+存在時轉(zhuǎn)化為活性形式,能使C3bB中的B因子裂解出無活性的小碎片Ba,剩余的C3bBb即旁路C3轉(zhuǎn)化酶。C3bBb與正常血清中活化的P因子(properdin,P)結(jié)合成C3bBbP,而使其趨于穩(wěn)定,減慢衰變。生理條件下C3bBb和C3bBbP使補體系統(tǒng)處于準激活狀態(tài),對補體的全面激活具有重要意義。

2.C5激活替代途徑的激活物 如細菌脂多糖或酵母脂多糖出現(xiàn)時,為C3b和C3bBb提供了可結(jié)合的表面,并保護它們不受I因子和H因子的迅速滅活,這時C3激活即由準備狀態(tài)進入激活狀態(tài)。C3bBb裂解C3產(chǎn)生C3a和C3b,C3b可與上述的C3bBb,C3bBbP形成多分子的復合物,C3bnBb或C3bnBbP,此即C5轉(zhuǎn)化酶,其作用類似經(jīng)典途徑中的C4b2b3b,可使C5裂解為C5a和C5b,至此以后的補體激活過程與經(jīng)典途徑相同。

3.C3正反饋循環(huán) 補體活化過程中形成的C3轉(zhuǎn)化酶不斷使C3裂解,生成大量的C3b;新產(chǎn)生的C3b又可與B因子結(jié)合,擴大進一步的活化,構(gòu)成了一個正反饋的循環(huán)圈,放大了補體的激活作用。不論是經(jīng)典途徑,還是替代途徑,只要有C3活化,就可以進入C3正反饋循環(huán),產(chǎn)生放大效應。

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