青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素發(fā)生分解而失效。在改造青霉素的過程中，發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素對β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定。人們設(shè)想可能是由于三苯甲基有較大的空間位阻，阻止了藥物與酶活性中心的結(jié)合，又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，加之比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，也可能有保護(hù)作用。因此，根據(jù)這一原理，合成了許多具有較大位阻的耐酶青霉素。其中異唑類青霉素不僅耐酶而且耐酸，這是半合成青霉素研究的一大進(jìn)展。主管藥師輔導(dǎo)精華苯唑西林是第一個耐酸耐酶青霉素，口服、注射均可。

　　在分子中適當(dāng)?shù)牟课灰肟臻g位阻較大的基團(tuán)可以克服耐藥性，得到耐酶抗生素。醫(yī)學(xué)教育|網(wǎng)收集整理如在6α位引入甲氧基或甲酰氨基，可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性而得到耐酶抗生素。