1.合理應(yīng)用抗生素的概念

　　合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則。

　　正常情況下，大多數(shù)新啟用抗生素在若干年內(nèi)都會(huì)因病菌產(chǎn)生耐藥性而失去原有效力，然而不正確的使用，更加重了耐藥細(xì)菌的急劇增長(zhǎng)。由于抗生素在臨床上應(yīng)用量大、品種多、更新快、各類(lèi)藥品之間相互關(guān)系復(fù)雜，聯(lián)合用藥日趨增多，預(yù)防用藥日趨廣泛。因此臨床上抗菌藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率及耐藥性仍逐年上升勢(shì)頭。

　　合理使用抗生素需具體病人具體分析，制定出個(gè)體化治療方案。沒(méi)有一個(gè)固定方案可在不同情況下套用。筆者認(rèn)為合理選用與合理用藥是合理使用抗生素的兩個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題。

　　2.抗生素的臨床選擇

　　2.1首先要掌握抗生素的抗菌譜各種抗生素都有不同的作用特點(diǎn)，因此所選的藥物的抗菌譜務(wù)必使其與所感染的微生物相適應(yīng)，否則就無(wú)的放矢，既浪費(fèi)錢(qián)財(cái)，又延誤病情。

　　2.2根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素如我院1997年1月1日至1997年3月31日的臨床標(biāo)本中分離出主要病原菌1841株，其中肺炎克雷伯氏菌429株，硝酸鹽陰性桿菌307株，大腸埃希氏菌306株，金黃色葡萄球菌284株，銅綠假單胞菌326株，陰溝腸桿菌189株。其藥敏試驗(yàn)情況：

　　肺炎克雷伯氏菌對(duì)氨芐青霉素、氨曲南和羧芐青霉素耐藥率較高，分別為89.3%、86.7%和76.2%；對(duì)氧氟沙星、泰能、舒普森敏感率最高，均為100%；其次是頭孢哌酮和丁胺卡那，敏感率均為96.8%.

　　金黃色葡萄球菌對(duì)交沙霉素、青霉素、復(fù)方新諾明、紅霉素耐藥率較高，分別為87.5%，86.7%，86.7%，84.7%；對(duì)萬(wàn)古霉素敏感率為100%，對(duì)丁胺卡那的敏感率為81.8%.

　　銅綠假單胞菌對(duì)西力欣、先鋒霉素Ⅴ號(hào)耐藥率均為100%，其次對(duì)氯霉素、卡那霉素的耐藥率，分別為91.2%、87.5%；對(duì)環(huán)丙沙星、舒普森的敏感率最高，均為100%，對(duì)丁胺卡那、頭孢哌酮、復(fù)達(dá)欣的敏感率，分別為93.5%、88.9%、83.9%.

　　以上調(diào)查為臨床合理應(yīng)用抗生素提供了可靠的依據(jù)。

　　2.3根據(jù)感染疾患的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)，血與組織濃度均較高的抗生素。對(duì)于早期金葡球菌敗血癥，頭孢唑啉血濃度與組織濃度均比頭孢噻吩高，其半衰期也較長(zhǎng)，因此感染部位可達(dá)到較高濃度，所以深部感染時(shí)應(yīng)選用頭孢唑啉。

　　2.4根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素。

　　2.4.1吸收過(guò)程口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯潔霉素、氯林可霉素、頭孢唑啉、頭孢立新、阿莫西林、利福平等；青霉素類(lèi)易被胃酸破壞；氨基甙類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)的大多數(shù)品種、萬(wàn)古霉素，口服吸收甚少。近年一些新的長(zhǎng)效口服抗生素如新型頭孢霉素（Cefprozil、Cefpodoxime、Carbaceplem）、新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（Clarithromycin、Azithromycin）；還有第4代喹諾酮類(lèi)：妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星等抗菌譜廣、活性強(qiáng)、組織滲透性好的品種上市。

　　2.4.2分布不同的抗菌藥物其分布特點(diǎn)亦不同，氯潔霉素、潔霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類(lèi)中的某些品種在骨組織中可達(dá)較高濃度。在治療骨感染時(shí)可選用上述骨濃度高的抗菌藥物。有些藥物對(duì)血腦屏障的穿透性好，在腦膜炎癥時(shí)腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度的50%～100%，如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨芐青霉素、異煙肼、5-氟胞嘧碇、甲硝唑等均屬此類(lèi)；抗菌藥物可穿透血～胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，透過(guò)胎盤(pán)較多的抗菌藥物有氨芐青霉素、氯霉素、呋喃妥因、青霉素G、磺胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)。因此妊娠期盡量避免應(yīng)用氨基甙類(lèi)抗生素，因?yàn)榭蓳p及胎兒第八對(duì)顱神經(jīng)，發(fā)生先天性耳聾，四環(huán)素類(lèi)可致乳齒及骨骼受損。

　　總之，抗生素的療效和不良反應(yīng)，關(guān)鍵是能否在一定時(shí)間內(nèi)在靶組織達(dá)到足夠的藥物濃度即MIC，同時(shí)要根據(jù)分布情況，找到合適的給藥方式，以避免對(duì)其他器官的毒害，尤其是肝、腎等組織。以下因素嚴(yán)重影響藥物分布至靶組織：生理屏障如血腦屏障、胎盤(pán)屏障；病理屏障：包裹性感染如心包感染等；藥物劑型及其理化性質(zhì)；血漿蛋白結(jié)合率；細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)方式等。

　　2.4.3排泄在尿路感染時(shí)多種抗菌藥物均可應(yīng)用，但最好選擇毒性小、使用方便、價(jià)格便宜的磺胺類(lèi)、呋喃類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等。紅霉素、林可霉素、利福平、頭孢唑酮、頭孢三嗪等主要或部分由肝膽系統(tǒng)排出體外，因此膽汁濃度高，可達(dá)血濃度的數(shù)倍或數(shù)十倍；病情較重的膽系感染，可選擇廣譜青霉素類(lèi)與氨基甙類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用，等等。

　　2.4.4代謝多數(shù)抗菌藥物可在體內(nèi)代謝，如氯霉素在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失去抗菌活性；頭孢噻肟在體內(nèi)代謝生成去乙酰頭孢噻肟與藥物原形共同存在于體內(nèi)，去乙酰頭孢噻肟亦具抗菌活性。

　　3.抗生素使用原則

　　3.1嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，凡屬可用可不用者盡量不用，而且除考慮抗生素的抗菌作用的針對(duì)性外，還必須掌握藥物的不良反應(yīng)，體內(nèi)過(guò)程與療效關(guān)系。

　　3.2發(fā)熱原因不明者不宜采用抗生素。

　　3.3病毒性感染的疾病不用抗生素。

　　3.4盡量避免抗生素的外用（如皮膚）。

　　3.5嚴(yán)格控制預(yù)防用抗生素的范圍在下列情況下可預(yù)防治療：風(fēng)濕熱病人，定期采用青霉素G，以消滅咽部溶血性鏈球菌，防止風(fēng)濕復(fù)發(fā)；風(fēng)濕性或先天性心臟病進(jìn)行手術(shù)前后用青霉素G或其它適當(dāng)?shù)目股兀苑乐箒喖毙约?xì)菌性心內(nèi)膜炎的發(fā)生；感染灶切除時(shí)，依據(jù)病菌的敏感性而選用適當(dāng)?shù)目股?；?zhàn)傷或復(fù)合外傷后，采用青霉素G或四環(huán)素族以防止氣性壞疽；結(jié)腸手術(shù)前采用新霉素等作腸道準(zhǔn)備；嚴(yán)重?zé)齻?，在植皮前?yīng)用青霉素G消滅創(chuàng)面的溶血性鏈球菌感染。

　　4.抗生素的聯(lián)合應(yīng)用

　　聯(lián)合應(yīng)用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生。抗生素按作用性質(zhì)可分為四類(lèi)：繁殖期殺菌劑：有β－內(nèi)酰胺類(lèi)、先鋒霉素類(lèi)；靜止期殺菌劑：如氨基甙類(lèi)、多粘菌素類(lèi)；速效抑菌劑：如四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)等；慢效抑菌劑：如磺胺類(lèi)。聯(lián)合應(yīng)用預(yù)期可能產(chǎn)生協(xié)同、累加、無(wú)關(guān)或拮抗作用。

　　4.1聯(lián)合用藥適應(yīng)癥混合感染；嚴(yán)重感染；抗感染藥難以到達(dá)感染部位；抑制水解酶的細(xì)菌感染；需較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗感染藥，且細(xì)菌對(duì)其易致抗藥的（如結(jié)核桿菌）。

　　4.2臨床常見(jiàn)聯(lián)合用藥在病原菌及藥敏情況不明時(shí)，可憑經(jīng)驗(yàn)選用抗生素進(jìn)行治療，一旦藥敏試驗(yàn)出結(jié)果后，根據(jù)藥敏試驗(yàn)用抗生素。

　　4.2.1葡萄球菌感染敗血癥等嚴(yán)重感染時(shí)，有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素：如紅霉素加氯霉素；紅霉素加慶大霉素或卡那霉素。紅霉素加利福平或桿菌肽；先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；先鋒霉素加萬(wàn)古霉素或桿菌肽。

　　4.2.2腸桿菌感染因易耐藥常采用氨基甙類(lèi)加廣譜青霉素；慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素；氨基甙類(lèi)加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等）。

　　4.2.3綠膿桿菌感染多采用聯(lián)合用藥。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯(lián)合。

　　4.2.4變形桿菌感染以卡那霉素或慶大霉素為基礎(chǔ)，聯(lián)合應(yīng)用氨芐青霉素。

　　4.2.5草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎和腸球菌感染時(shí)用青霉素加鏈霉素效果很好。

　　4.3抗菌藥的配伍青霉素與慶大霉素聯(lián)用時(shí)，如在體外混合，青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此氨基甙類(lèi)與β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)用時(shí)，都應(yīng)分別溶解分瓶輸注。頭孢類(lèi)與青霉類(lèi)相同，在溶液中穩(wěn)定性低且易受pH值影響，嚴(yán)禁與酸性藥物（如維生素C等）或堿性藥物（如氨茶鹼、碳酸氫鈉等）配伍。青霉素類(lèi)的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度對(duì)治療有利。若采用靜脈給藥時(shí)，宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.5－1小時(shí)內(nèi)滴完。某些抗菌藥物的聯(lián)用，除協(xié)同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基甙類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用常導(dǎo)致耳毒性和腎毒性，神經(jīng)肌肉阻滯增強(qiáng)，氨基甙類(lèi)與頭孢菌素聯(lián)用可致腎毒性增強(qiáng)；與強(qiáng)效利尿藥聯(lián)用，可使耳毒性增強(qiáng)，也可影響抗生素療效。

　　5.抗菌藥物監(jiān)測(cè)與最佳給藥方案

　　5.1抗菌藥物監(jiān)測(cè)的指標(biāo)：

　　5.1.1最低抑菌濃度（MIC）監(jiān)測(cè)，保證用藥有效性。

　　5.1.2聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，以制定兩種或多種藥物聯(lián)用后，屬協(xié)同、相加、無(wú)關(guān)或拮抗的相互作用。

　　5.1.3血清殺菌效價(jià)（SBA）這一指標(biāo)可反映藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)的綜合指標(biāo)。峰時(shí)≥1：8，或谷時(shí)≥1：1，臨床可獲較好的療效。

　　5.1.4抗生素后效應(yīng)（PAE），指細(xì)菌與藥物接觸后，當(dāng)藥物消除后細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)一段時(shí)間抑制的效應(yīng)。以上工作為臨床制定最佳給藥方案，提供了可靠科學(xué)依據(jù)。

　　5.2最佳給藥方案：成功的抗生素治療，還必須了解抗生素抗菌譜抗菌活性及其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和規(guī)律，從而建立最佳給藥方案。關(guān)于抗生素的給藥時(shí)間和給藥次數(shù)，許多專(zhuān)家提出有別于傳統(tǒng)的方式方法，氨基甙類(lèi)國(guó)外主張每日一次大劑量給藥比多次小劑量用藥副作用明顯下降。選擇適當(dāng)?shù)慕o藥時(shí)機(jī)，有目的的選擇抗菌藥避免頻繁更換或中斷，使血藥濃度保證達(dá)到MIC水平及減少外用等，都是避免耐藥菌產(chǎn)生的重要措施。

　　還要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，要考慮藥學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)，即醫(yī)療費(fèi)用問(wèn)題，做到治病的前提下，選價(jià)格低的藥物，減輕社會(huì)和病人負(fù)擔(dān)。

　　6.抗生素的不良反應(yīng)

　　抗生素的毒性反應(yīng)主要有以下幾方面：

　　6.1神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)氨基甙類(lèi)損害第八對(duì)腦神經(jīng)，引起耳鳴、眩暈、耳聾；大劑量青霉素G可致神經(jīng)肌肉阻滯，表現(xiàn)為呼吸抑制。氯霉素、環(huán)絲氨酸引起精神病反應(yīng)等。

　　6.2造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)氯霉素可引起再障性貧血；氯霉素、氨芐青霉素、鏈霉素等有時(shí)可引起粒細(xì)胞缺乏癥。慶大霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ可引起白細(xì)胞減少。

　　6.3肝、腎毒性反應(yīng)妥布霉素偶可致轉(zhuǎn)氨酶升高，多數(shù)頭孢菌素類(lèi)大劑量可致轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸脂酶、血膽紅素值升高。四環(huán)素類(lèi)、無(wú)味紅霉素類(lèi)和抗腫瘤抗生素引起肝臟損害。多粘菌素類(lèi)、氨基甙類(lèi)及磺胺藥可引起腎小管損害。

　　6.4胃腸道反應(yīng)口服抗生素后可引起胃部不適，如惡心、嘔吐、上腹飽脹及食欲減退等。四環(huán)素類(lèi)和利福平偶可致胃潰瘍。

　　6.5抗生素可致菌群失調(diào)，引起維生素B族和K缺乏；可引起二重感染，如偽膜性腸炎、急性出血性腸炎、念珠菌感染等，林可霉素和氯林可霉素引起偽膜性腸炎最多見(jiàn)，其次是先鋒霉素Ⅳ和Ⅴ?？股氐倪^(guò)敏反應(yīng)臨床較多見(jiàn)，以β－內(nèi)酰胺類(lèi)、鏈霉素、氯霉素為常見(jiàn)。后遺效應(yīng)是指停藥后的后遺生物效應(yīng)，如鏈霉素引起的永久性耳聾。

　　7.抗生素治療失敗的常見(jiàn)原因剖析

　　抗菌治療無(wú)效，因素可包括：病人、病原及藥物的選擇等方面。

　　7.1病人與診斷因素誤診與延誤；免疫缺陷與抑制；局限性、包裹性感染，如膿腫；靶器官血流不足或血流阻塞；壞死組織及繼發(fā)感染；異物與手術(shù)殘留物；服藥程度。

　　7.2病原抗藥性，可分為單一抗藥性和多重抗藥性；敏感性測(cè)試不正確；治療階段產(chǎn)生抗藥性；突變株。

　　7.3抗菌藥物選擇失誤；給藥途徑、劑量、劑型；藥物穩(wěn)定性；藥物活化：有些抗生素是以藥物前體的形式存在，依賴(lài)在體內(nèi)活化而成為有效形式，因此體內(nèi)療效的波動(dòng)可能很大；已知或未知的降低或抑制藥物的因素。

　　各國(guó)采取對(duì)策防止濫用抗生素

　　據(jù)美國(guó)疾病管理中心調(diào)查，美國(guó)每年約1.5億件抗生素處方，其中1/3是非必要處方，感冒的有1800萬(wàn)件處方均為非必要處方。1979年9月美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)公布一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果，主訴感冒癥狀的占一半。其中70%患者用抗生素。使用抗生素后，生命力弱的細(xì)菌可被殺滅，但殘存的細(xì)菌則對(duì)抗生素產(chǎn)生抵抗力?？梢岳^續(xù)繁殖。增加耐藥菌似乎與抗生素用量成正比例增加。細(xì)菌一旦產(chǎn)生耐藥性后，如不使用更加強(qiáng)有力的抗生素則療效欠佳。如果一旦出現(xiàn)完全獲得耐藥性，后果不堪設(shè)想。所以美國(guó)疾病管理中心的舒瓦茲博稱(chēng)：“減少抗生素用量是當(dāng)前迫在眉睫的緊急課題。”為防止濫用抗生素導(dǎo)致耐藥菌增長(zhǎng)，美國(guó)疾病管理中心從1997年秋出臺(tái)了新對(duì)策，以減少濫用抗生素。美這次出臺(tái)的新對(duì)策包括什么樣的疾病可以使用抗生素；醫(yī)生如何詳細(xì)指導(dǎo)患者用藥，還編制了抗生素使用指南小冊(cè)子。芬蘭等國(guó)通過(guò)宣傳活動(dòng)較成功地控制了抗生素濫用。但專(zhuān)家們認(rèn)為，作為全世界共同性問(wèn)題，仍有必要采取對(duì)策加以遏制抗生素濫用的傾向。

　　亞洲各國(guó)包括我國(guó)濫用抗生素現(xiàn)象嚴(yán)重，必須盡快采取對(duì)策，以防止耐藥性菌的產(chǎn)生。我國(guó)專(zhuān)家也提出人類(lèi)應(yīng)給自己戰(zhàn)勝微生物感染疾病，留有“殺手锏”。

　　總之，世界各國(guó)醫(yī)藥學(xué)界對(duì)防止抗生素濫用引起足夠重視，除了學(xué)術(shù)研討外還相繼采取有效對(duì)策。