抗真菌藥物的藥動(dòng)藥效學(xué)研究現(xiàn)狀：

【摘要】目的：介紹臨床常用抗真菌藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究進(jìn)展，旨在為臨床合理用藥提供相關(guān)依據(jù)。

方法：查閱國(guó)內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行系統(tǒng)的閱讀復(fù)習(xí)，并進(jìn)行綜合分析。

結(jié)果：真菌感染發(fā)病復(fù)雜，診斷困難，預(yù)后較差，但是抗真菌藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，為臨床醫(yī)生用藥提供了更多選擇，真菌感染的治療和預(yù)后將逐步得到改善。

結(jié)論：臨床常用抗真菌藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究，對(duì)于臨床合理用藥具有重要的指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】抗真菌藥物；藥動(dòng)學(xué)；藥效學(xué).

近年來(lái)，在血液病、腫瘤及免疫病等諸多疾病患者中，由于廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物等的廣泛使用和侵襲性操作的大量應(yīng)用，侵襲性真菌感染的發(fā)病率逐年增高，其中最常見(jiàn)的致病菌是念珠菌屬和曲霉菌屬�？拐婢�藥物的研發(fā)也蓬勃發(fā)展，兩性霉素B新劑型、三唑類(lèi)新藥及棘白霉素類(lèi)新藥的不斷上市，為侵襲性真菌感染的治療提供了更多選擇。但是，由于侵襲性真菌感染的發(fā)病復(fù)雜，診斷困難等原因，其預(yù)防和治療仍存在較多問(wèn)題，這也就為侵襲性真菌感染的研究提供了良好的契機(jī)。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)、外幾種常用抗真菌藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面深入的閱讀復(fù)習(xí)，并進(jìn)行綜述，旨在為臨床合理用藥提供相關(guān)依據(jù)。

1抗真菌藥物的分類(lèi)

抗真菌藥物主要包括：（1）多烯類(lèi)：兩性霉素B等；（2）嘧啶類(lèi)：5-氟胞嘧啶；（3）唑類(lèi)：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及未上市的雷夫康唑（ravuconazole）、阿泊康唑（albaconazole）等；（4）丙烯胺類(lèi)：特比萘芬等；（5）棘白霉素類(lèi)：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈等；（6）其他：尼可霉素類(lèi)的尼可霉素X等；貝那霉素類(lèi)的貝那米星A等；鞘磷脂類(lèi)的多球殼菌素等；Iturins類(lèi)的IturinA等。

2抗真菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特點(diǎn)

2.1多烯類(lèi)抗真菌藥物兩性霉素B（amphotericinB，AMB）是脂溶性藥物，口服不吸收，須靜脈注射給藥，體內(nèi)過(guò)程復(fù)雜，血漿蛋白結(jié)合率為91%～95%，在體內(nèi)分布以腎組織中濃度最高，有腎功能損傷時(shí)應(yīng)當(dāng)減量或停用，血漿消除半衰期為24～48h，以原形經(jīng)過(guò)腎臟排泄，每日約有給藥量的2%～5%以原形由尿中排出。兩性霉素B沒(méi)有明確的細(xì)胞內(nèi)靶位，其作用機(jī)制是直接損傷細(xì)胞膜的完整性，殺滅真菌，抗菌譜廣，且不易耐藥；但也正因如此，兩性霉素B對(duì)真菌細(xì)胞的選擇性低，對(duì)人體細(xì)胞的毒性大。兩性霉素B改變劑型所得的脂質(zhì)體、脂質(zhì)復(fù)合物和脂質(zhì)分散體，均以靜脈注射給藥。兩性霉素B脂質(zhì)體在體內(nèi)的分布以肝臟和脾臟中濃度最高，其次為腎臟和肺臟，終末消除半衰期約7h，其對(duì)真菌細(xì)胞膜的親和力提高，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的親和力降低，因此，抗真菌活性增強(qiáng)而毒副作用減低。

兩性霉素B抗真菌活性強(qiáng)，對(duì)各種真菌具有確切抗菌作用，其MIC值多在2mg·L-1以下。Andes等所做的念珠菌小鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，Cmax，是MIC的2～4倍時(shí)，抗菌作用穩(wěn)定有效醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)搜集整理；Cmax是MIC的10倍時(shí)，達(dá)到最大抗菌作用�；�于動(dòng)物模型的研究，兩性霉素B的預(yù)期PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC，比值為10.另有關(guān)于兒童真菌感染選用兩性霉素B治療的研究得出，Cmax/MIC比值在40以上時(shí)有最大治療作用；但在成人的研究中未得到類(lèi)似的結(jié)果，增加成人用藥劑量并未改善臨床治療效果。

兩性霉素B抗真菌活性強(qiáng)，價(jià)格低廉，但是由于其不良反應(yīng)大限制了臨床應(yīng)用；兩性霉素B脂質(zhì)體的抗真菌活性和用藥安全性均明顯提高，在抗真菌治療指南中作為一線藥物被推薦使用。

2.2嘧啶類(lèi)抗真菌藥物5-氟胞嘧啶（5-fiucytosine，5-FC）通透血腦屏障的能力強(qiáng)，可達(dá)同期血藥濃度的50%～100%，血漿蛋白結(jié)合率2.9%～4%，消除半衰期3～6h，5-氟胞嘧啶主要經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)排泄，90%以上的藥物以原形自尿中排出，腎功能不全者應(yīng)當(dāng)減量或停用。5-氟胞嘧啶是時(shí)間依賴(lài)性藥物，抗真菌作用與T>MIC值相關(guān)。關(guān)于5-氟胞嘧啶的PK/PD研究主要是臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，Andes等問(wèn)的研究證實(shí)小劑量多次給藥的效果好，T>MIC的值達(dá)到給藥間隔的40%～50%比較恰當(dāng)。在人體的研究主要是觀察血藥濃度與藥物毒性的關(guān)系，并非藥物效能的研究。

5-氟胞嘧啶的臨床應(yīng)用主要局限于與兩性霉素B聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎。

2.3唑類(lèi)抗真菌藥物

2.3.1氟康唑（fluconazole）氟康唑是水溶性藥物，口服吸收良好，生物利用度90%以上，Tmax：為0.5～1.5h，體內(nèi)分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為11%～12%，通透血腦屏障能力強(qiáng)，可達(dá)到同期血藥濃度的80%，氟康唑的肝臟代謝作用輕微，代謝酶為CYP-3A4，消除半衰期約30h，80%的藥物以原形自尿中排出，腎功能不全或腎臟替代治療時(shí)應(yīng)當(dāng)減量。

氟康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，比值為25.Rex等關(guān)于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染的研究結(jié)果表明，AUC/MIC的比值為25時(shí)，治療成功率91%以上；AUC/MIC的比值低于25時(shí)，治療成功率僅65%～73%.

氟康唑的臨床療效和安全性均較好，對(duì)部分念珠菌和隱球菌有效，臨床應(yīng)用廣泛。但是克柔念珠菌和光滑念珠菌對(duì)氟康唑存在固有耐藥性。

2.3.2伊曲康唑（itraconazole，ITC）伊曲康唑是脂溶性化合物，口服吸收受進(jìn)食的影響，其膠囊劑與酸性食物同服可增加吸收，飯后服用生物利用度可達(dá)55%，體內(nèi)分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率99.8%，通透血腦屏障能力差，消除半衰期25～35h，主要經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶系CYP-3A4酶代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)尿和糞便排出，低于1%的藥物以原形自尿中排出。

關(guān)于伊曲康唑臨床PK/PD的研究相對(duì)缺乏，目前的研究主要是選用伊曲康唑作為對(duì)照，用以研究三唑類(lèi)新藥和棘白霉素類(lèi)藥物的臨床PK/PD.但是關(guān)于伊曲康唑的一些研究仍對(duì)臨床用藥具有指導(dǎo)意義。Diekema等的體外研究結(jié)果表明伊曲康唑?qū)η�霉菌的MIC90為0.5～2mg·L-1.Glasmacher等一項(xiàng)關(guān)于伊曲康唑用于預(yù)防真菌感染的研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防治療無(wú)效組僅有48%的患者血藥濃度高于0.5rng·L-1，而有效組100%的患者血藥濃度高于0.5mg·L-1.Berenguer等的研究也證實(shí)了類(lèi)似的血藥濃度-效應(yīng)關(guān)系，預(yù)防或治療有效組的患者血藥濃度明顯高于無(wú)效組。

伊曲康唑抗菌譜廣，對(duì)念珠菌、曲霉菌、隱球菌等均有效，但對(duì)肺孢子菌無(wú)作用。臨床常用于治療念珠菌病、曲霉菌病和隱球菌病。

2.3.3伏立康唑（voriconazole，VRC）伏立康唑水溶性好，口服生物利用度96%，Tmax32時(shí)，治療有效率80%.Andes等關(guān)于小鼠念珠菌病動(dòng)物模型的研究表明：伏立康唑?qū)δ钪榫�病的治療效果與給藥總量相關(guān)，而非給藥次數(shù)和給藥間隔，即AUC/MIC能更好的預(yù)計(jì)治療效果。Pascual等關(guān)于伏立康唑用于侵襲性曲霉病的治療藥物監(jiān)測(cè)研究得出血藥濃度-效應(yīng)的關(guān)系，患者血藥濃度的谷濃度1mg·L-1組，只有12%的患者治療無(wú)效，這種相似的結(jié)果在后來(lái)的研究中被進(jìn)一步證實(shí)。

伏立康唑是一種新型的第二代三唑類(lèi)廣譜抗真菌藥物，抗菌譜廣，對(duì)念珠菌屬有抑菌作用，對(duì)曲霉菌屬有殺菌作用，對(duì)隱球菌、足放線菌屬、鐮刀菌屬以及氟康唑耐藥的念珠菌均有效，適用于治療侵襲性曲霉病，氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染等。

2.3.4泊沙康唑（posaconazole，POS）泊沙康唑是脂溶性藥物，口服吸收受食物影響，高脂飲食增加其吸收，禁食或同服制酸劑會(huì)減少其吸收，體內(nèi)分布廣泛，Tmax為3～5h，血漿蛋白結(jié)合率98%～99%，消除半衰期為25～31h，在肝臟經(jīng)過(guò)尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為無(wú)生物活性的代謝物，約77%的藥物以原形從大便中排泄，約14%從尿中排泄。體外研究證實(shí)，泊沙康唑?qū)δ钪榫�和曲霉菌的MIC90<1mg·L-1.

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)都已證實(shí)，泊沙康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，比值為20～25.Krishna等關(guān)于異體干細(xì)胞移植后泊沙康唑用于預(yù)防真菌感染的研究表明，當(dāng)患者口服泊沙康唑混懸液（200mg，tid）時(shí)，患真菌感染的患者平均血藥濃度為0.611mg·L-1，最大值為0.635mg·L-1；未患真菌感染的患者平均血藥濃度為0.922mg·L-1，最大值為l360mg·L-1.類(lèi)似的血藥濃度-效應(yīng)關(guān)系被Walsh等的研究證實(shí)。

泊沙康唑較其他三唑類(lèi)藥物抗菌譜更廣，與兩性霉素B相似，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)引起侵襲性感染的真菌如念珠菌屬、曲霉菌屬、接合菌和部分地方性真菌等均有效，對(duì)其他唑類(lèi)藥物耐藥的菌株亦有效。

2.3.5雷夫康唑（ravuconazole，RVC）雷夫康唑?yàn)榉�康唑衍生物，目前�?guó)內(nèi)外均未上市。雷夫康唑在水中溶解性低，口服生物利用度約70%，禁食影響其吸收，半衰期80～150h，目前其PK/PD研究相對(duì)缺乏。雷夫康唑體外抗菌譜廣，對(duì)念珠菌、曲霉菌、鐮刀菌、球胞子菌、組織胞漿菌等均有效。

2.4棘白霉素類(lèi)抗真菌藥物棘白霉素類(lèi)藥物具有獨(dú)特的抗菌機(jī)制，通過(guò)抑制1，3-β-D葡聚糖合成酶，阻斷葡聚糖的生物合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)破壞，從而殺滅真菌。由于人體細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，該藥對(duì)人體細(xì)胞沒(méi)有毒性。棘白霉素類(lèi)藥物對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬具有強(qiáng)效抗真菌活性，但對(duì)隱球菌、毛孢子菌、接合菌、鐮刀菌和波氏假阿利葉腫霉無(wú)效。Paderu等的研究卻發(fā)現(xiàn)在血中棘白霉素類(lèi)藥物的抗真菌活性大大降低，其原因未研究清楚，他們推測(cè)可能與棘白霉素類(lèi)藥物的血漿蛋白結(jié)合率非常高有關(guān)。

棘白霉素類(lèi)藥物具有廣譜抗真菌、藥物相互作用少、安全性高的特點(diǎn)。目前國(guó)外上市的藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈3種，國(guó)內(nèi)上市的只有卡泊芬凈和米卡芬凈2種。

2.4.1卡泊芬凈（caspofungin，CPF）卡泊芬凈是一個(gè)半合成的脂質(zhì)環(huán)狀化合物，口服吸收極低，因此只有靜脈注射劑型�？ú捶覂粞獫{蛋白結(jié)合率97%，能廣泛分布于體內(nèi)組織，腦脊液中濃度低，血藥濃度的下降呈現(xiàn)多相性，經(jīng)過(guò)一個(gè)短時(shí)間的α相后，出現(xiàn)一個(gè)半衰期9～11h的β相和半衰期27h的γ相，影響其清除的主要機(jī)制是藥物在組織中的分布，尤其是肝細(xì)胞，卡泊芬凈在肝臟中緩慢代謝，通過(guò)水解和N-乙酰化作用，約有41%和34%的代謝物分別從尿和糞便中排出，僅有1.4%的藥物以原形自尿中排出。中度肝功能不全者應(yīng)當(dāng)減量。

卡泊芬凈對(duì)念珠菌MIC90為0.06～0.5mg·L-1，對(duì)曲霉菌MIC90為0.13～0.75mg·L-1.Louie等的研究推測(cè)卡泊芬凈的PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，但是Andes等的研究得出了不同的結(jié)論，其推測(cè)PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC，能夠更好的預(yù)計(jì)藥物的臨床效能，后來(lái)的研究結(jié)果證實(shí)了AndesD的結(jié)論。因此，我們推薦卡泊芬凈的預(yù)期PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC，比值為10.Betts等做了一項(xiàng)關(guān)于高劑量卡泊芬凈用于治療侵襲性念珠菌感染的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈高劑量組（150mg，qd）相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（70mg，d1，50mg，qd）并沒(méi)有顯著提高療效改善預(yù)后，說(shuō)明卡泊芬凈大劑量的應(yīng)用對(duì)于臨床無(wú)益。

卡泊芬凈主要用于念珠菌感染、兩性霉素B治療無(wú)效或不能耐受兩性霉素B的侵襲性曲霉病患者。

2.4.2米卡芬凈（micafungin，MCF）米卡芬凈是水溶性、半合成棘白霉素類(lèi)脂肽，口服吸收差，須靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率大于99%，腦脊液中濃度低，消除半衰期11～17h，主要在肝臟代謝，但不需要肝酶參與，其經(jīng)過(guò)降解代謝，以無(wú)活性成分經(jīng)過(guò)膽汁和尿液排泄。肝腎功能不全者不需要調(diào)整劑量。

Tawara等做的研究證實(shí)：米卡芬凈的抗真菌活性優(yōu)于兩性霉素B、伏立康唑和伊曲康唑；對(duì)白色念珠菌、克柔念珠菌、熱帶念珠菌和光滑念珠菌的MIC90為0.125mg·L-1，對(duì)近平滑念珠菌的MIC90為1mg·L-1，對(duì)高里念珠菌的MIC90為2mg·L-1，對(duì)曲霉菌的MIC90為7.8～15.6μg·L-1.米卡芬凈的預(yù)期PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC，比值為10.但是Andes等的研究發(fā)現(xiàn)，米卡芬凈的PK/PD參數(shù)選用AUC/MIC，同樣可以評(píng)估藥物的治療效果。

米卡芬凈在3種棘白霉素類(lèi)藥物中抗真菌活性最強(qiáng)。

2.4.3阿尼芬凈（anidula～ungin，ADF）阿尼芬凈是兩性霉素B的衍生物。該藥口服生物利用度2%～7%，須靜脈注射給藥，體內(nèi)分布廣泛，腦脊液中濃度低，血漿蛋白結(jié)合率84%，消除半衰期24h，阿尼芬凈經(jīng)過(guò)化學(xué)降解，轉(zhuǎn)化成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，經(jīng)膽汁由糞便排出。肝腎功能不全者不需要調(diào)整藥物劑量。

阿尼芬凈對(duì)絕大多數(shù)的真菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，包括對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌、雙態(tài)性真菌和霉菌。阿尼芬凈整體上對(duì)念珠菌MIC90為0.03～2mg·L-1，對(duì)曲霉菌MIC90<0.03mg·L-1.Andes等的研究發(fā)現(xiàn)，阿尼芬凈的預(yù)期PK/PD參數(shù)選用Cmax/MIC，比值為10.阿尼芬凈是第三代棘白霉素類(lèi)半合成藥物，目前國(guó)內(nèi)尚未上市。

3小結(jié)

目前，臨床上常用的系統(tǒng)性抗真菌藥物主要包括多烯類(lèi)、唑類(lèi)和棘白霉素類(lèi)。兩性霉素B屬于濃度依賴(lài)性藥物，其Cmax/MIC與臨床抗真菌療效相關(guān)。兩性霉素B抗真菌譜廣，抗真菌活性強(qiáng)，但其選擇性低，毒性大，臨床應(yīng)用受限，兩性霉素B新劑型增加了其臨床應(yīng)用。唑類(lèi)屬于時(shí)間依賴(lài)性藥物，抗真菌作用與AUC/MIC相關(guān)。唑類(lèi)抗真菌藥物的臨床療效和安全性均較好，對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉菌及部分地方性真菌有抗菌活性，臨床應(yīng)用廣泛，是臨床上治療真菌感染的常用藥。棘白霉素類(lèi)藥物為濃度依賴(lài)性藥物，抗真菌作用與AUC/MIC和Cmax/MIC相關(guān)。棘白霉素類(lèi)藥物對(duì)人體細(xì)胞沒(méi)有毒性，藥物相互作用少，是臨床應(yīng)用安全性最高的抗真菌藥物，尤其是在肝、腎功能不全患者中的應(yīng)用要明顯優(yōu)于其他抗真菌藥物。

隨著現(xiàn)代藥物研發(fā)、藥物臨床研究及醫(yī)學(xué)藥物學(xué)的發(fā)展，愈來(lái)愈多的抗真菌藥物正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究、臨床前及臨床研究，其中已有部分藥物在抗真菌的治療中發(fā)揮出令人滿意的效果。抗真菌藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，系統(tǒng)性真菌感染的預(yù)后逐步得到改善。但是，真菌感染，尤其是侵襲性真菌感染的治療仍然困擾著臨床醫(yī)生。掌握各類(lèi)藥物的PK/PD特點(diǎn)并結(jié)合患者的實(shí)際情況，做到合理用藥，防止濫用抗真菌藥物，提高國(guó)人生活質(zhì)量，是我們每一位臨床工作者的責(zé)任。