藥學(xué)與新藥評價(jià)：

新藥評價(jià)是一項(xiàng)艱巨而復(fù)雜的任務(wù)，是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，要從各個方面搞清新藥的特性、質(zhì)量、純度、藥理作用、毒性、代謝、以及藥品的穩(wěn)定性和臨床的療效和毒副反應(yīng)等，確保新藥的有效性和安全性。要達(dá)到這個目的需要多種學(xué)科的共同努力。各個學(xué)科不僅要從本專業(yè)的角度對新藥進(jìn)行深入研究，而且學(xué)科本身的工作水平外，在很大程度上取決于學(xué)科之間配合的情況。藥學(xué)應(yīng)從整個新藥評價(jià)的全局考慮，既要進(jìn)行藥學(xué)各專業(yè)的技術(shù)性評價(jià)，又要照顧到新藥評價(jià)的各個方面，使評價(jià)工作能順利進(jìn)行。

藥學(xué)與生物學(xué)評價(jià)

從大的學(xué)科來說，新藥評價(jià)包括化學(xué)和生物學(xué)二大學(xué)。在整個評價(jià)過程中，兩類學(xué)科始終是相互滲透，互相依賴，彼此促進(jìn)，交錯進(jìn)行，各類學(xué)科都要為其他學(xué)科開展工作創(chuàng)造條件。藥學(xué)評價(jià)要及時(shí)向生物部門提供有關(guān)新藥的各種信息：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，合成（或提取分離）方法，理化性質(zhì)，純度，穩(wěn)定性，以及可能存在的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等；配合藥物作用機(jī)制的研究，開展相應(yīng)的化學(xué)工作等。生物部門也要積極支持藥學(xué)評價(jià)的工作，對新藥中存在的雜質(zhì)和穩(wěn)定性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物等，應(yīng)通過藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)，判明對新藥療效和毒性的影響，為制訂雜質(zhì)限量提供依據(jù)。新藥帛劑是共同關(guān)心的問題，無論是劑型設(shè)計(jì)，單位制劑中主藥的含量，制劑規(guī)格和制劑的生物利用度等，都與藥效學(xué)評價(jià)，毒理學(xué)評價(jià)和臨床評價(jià)密切相關(guān)，需要充分討論，共同決定�？傊�，只有兩類學(xué)科密切配合，才能使各項(xiàng)評價(jià)工作做到心中有數(shù)，減少盲目性，加快新藥評價(jià)的步伐。

藥品供應(yīng)是各項(xiàng)評價(jià)工作得以順利進(jìn)行的首要條件，必須從質(zhì)量和數(shù)量上保證。在具體安排上，可以有兩種不同的方式：一種方式是，藥物苗頭確定后，先進(jìn)行中試生產(chǎn)，在評價(jià)工作開始前，一次提供新藥評價(jià)所需要的全部藥品。其優(yōu)點(diǎn)是，藥品來源充裕，整個評價(jià)所用的藥品都在同樣條件下制備，質(zhì)量規(guī)格一致，排除了藥品批次差異的因素，評價(jià)結(jié)果可靠。另一種方式是，臨床前評價(jià)所需的藥品由實(shí)驗(yàn)室分批供應(yīng)，經(jīng)過初步臨床評價(jià)后，確認(rèn)新藥有深入研究的價(jià)值，再進(jìn)行中試生產(chǎn)。其理由是，從新藥苗頭發(fā)展到上市新藥的各個五一節(jié)，淘汰率很高，一旦評價(jià)的藥物沒有前途，勢必造成藥品生產(chǎn)的人力、財(cái)力和時(shí)間浪費(fèi)。兩種方式各有利弊，應(yīng)根據(jù)各個研制單位的具體情況，不必強(qiáng)求一致。但總的原則是，必須保證評價(jià)用藥的質(zhì)量和純度，符合統(tǒng)一的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。以分批供應(yīng)藥品為例，為確保實(shí)驗(yàn)制備的藥品批與批之間質(zhì)量、純度和含量的一致性，應(yīng)制訂臨床前評價(jià)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一般包括：藥物的性狀，物理常數(shù)，元素分析，紅外吸收圖譜和薄層層析等簡便而靈敏的控制指標(biāo)。

藥學(xué)各學(xué)科之間的協(xié)調(diào)醫(yī)學(xué)教育|網(wǎng)搜集整理

藥學(xué)各學(xué)科，合成、值化、分析、藥劑和中試生產(chǎn)，構(gòu)成藥學(xué)評價(jià)的整體，更應(yīng)高度協(xié)調(diào)，緊密配合。一個學(xué)科研究工作的結(jié)果，往往是另一學(xué)科開展工作的依據(jù)和必要條件。藥物合成（或植化）要在藥學(xué)評價(jià)的早期，制備出分析和制劑研究作為對照用的參比標(biāo)準(zhǔn)品；提供新藥中可能存在的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的有關(guān)資料；如有可能，分離出雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，通過鑒定或合成，證明它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這將為新藥的純度研究，原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指明方向。原料藥的實(shí)驗(yàn)室小量制備（簡稱小試）是新藥評價(jià)起始階段的關(guān)鍵所在，不僅要進(jìn)行方法學(xué)研究，確定基本的制備路線和操作規(guī)程，還要及時(shí)和定期供應(yīng)藥物分析、制劑研究、穩(wěn)定性試驗(yàn)，以及生物學(xué)臨床產(chǎn)價(jià)所需質(zhì)量合格的原料藥，應(yīng)集中力量加速進(jìn)行，否則，新藥評價(jià)將成無米之炊；實(shí)驗(yàn)室小試與中試生產(chǎn)是緊密相扣的二個環(huán)節(jié)，實(shí)驗(yàn)室選擇合成（或提取分離）路線和方法，要考慮中試生產(chǎn)（以及今后大生產(chǎn)）的條件，盡量避免使用特殊的儀器設(shè)備，高難度的技術(shù)操作，以及有毒和價(jià)格昂貴的原材料和溶劑。藥物分析要通過實(shí)驗(yàn)研究，確定藥物的純度，雜質(zhì)的性質(zhì)和含量，以及對雜質(zhì)可能的來源作出推測，這將為合成（提取分離）改進(jìn)方法，選用原材料和制備條件提供線索；選擇藥物分析、鑒別、和含量測定方法、要著眼于制、訂新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，既要考慮國內(nèi)各單位儀器設(shè)備和技術(shù)條件的實(shí)際情況，又要能反映現(xiàn)代新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展。新藥的理化性質(zhì)常是劑型設(shè)計(jì)的重要依據(jù)之一，應(yīng)安排在劑型確定以前。原料藥及其制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)要盡早開始，特別是某些原料藥和制劑不適宜進(jìn)行加速試驗(yàn)，需要長期留樣觀察，才能獲得完整的數(shù)據(jù)。一般應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室方法成熟，能批量制備時(shí)，就開始穩(wěn)定性試驗(yàn)，才能在申請新藥注冊前達(dá)到必需的期限�？傊�，按照各學(xué)科相互關(guān)系的規(guī)律性，加強(qiáng)協(xié)調(diào)，做到先后有序，將有助于提高評價(jià)工作的效果。

新藥研究既是一項(xiàng)多學(xué)科共同完成的系統(tǒng)工程，除各學(xué)科之間主動協(xié)調(diào)配合外，需要有一個堅(jiān)強(qiáng)的組織領(lǐng)導(dǎo)，或有相當(dāng)組織能力和經(jīng)驗(yàn)的科研（或管理）人員，他們既了解新藥研究的全過程，具有對新藥研究所涉及到的各個學(xué)科基礎(chǔ)廣泛知識，又能總攬全局，掌握各個研究階段的重點(diǎn)，做到統(tǒng)一指揮安排，使各項(xiàng)評價(jià)工作有計(jì)劃的進(jìn)行，前后銜接，一環(huán)扣一環(huán)，才能在較短時(shí)間內(nèi)研制出高質(zhì)量的新藥。

藥學(xué)評價(jià)工作的安排

粗略地講，新藥研究可以分為五個階段：（1）尋找新藥苗頭階段，（2）確定新藥苗頭階段，（3）臨床前評價(jià)階段，（4）臨床評價(jià)階段，（5）申請新藥注冊階段。藥學(xué)評價(jià)工作貫穿于新藥研究的全過程，必須適應(yīng)新藥研究的各個階段，合理安排，穿插進(jìn)行，由淺入深，不斷完善。

尋找新藥苗頭階段

根據(jù)藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的理論等，合理設(shè)計(jì)并合成大量化合物；或根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的經(jīng)驗(yàn)，合理選擇天然物質(zhì)，從中分離出活性成分；再經(jīng)過藥理篩選找出薪藥苗頭。通過廣篩選和其他途徑也有可能發(fā)現(xiàn)新藥苗頭。

確定新藥苗頭階段

評選藥物苗頭是新藥評價(jià)的開始，也是十分重要的一步。為了判斷初評入選化合物是否是真正的新藥苗頭，還需要作大量的工作，以化學(xué)工作而論：

確定入選化合物是否是同類化合物中的最佳者。通過對已經(jīng)合成篩選的同類化合物（包括文獻(xiàn)資料）的構(gòu)效關(guān)系分析，優(yōu)選確定。

確定臨床用藥的開式。比較入選化合物的游離堿、各種鹽類、和可能應(yīng)用的前體藥物等的理化性質(zhì)，判斷那種藥物形式具有比較理想的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。游離堿與鹽類的物理性質(zhì)十分懸殊，各種不同鹽類的性質(zhì)差異也很大，如溶解性、吸濕性、穩(wěn)定性、臭、味等，這些都將影響藥物的實(shí)際應(yīng)用，有時(shí)前體藥物對克服新藥的某些缺點(diǎn)有獨(dú)到之處。用藥形式不當(dāng)，往往給今后藥物的生產(chǎn)和使用帶來很大的麻煩，這樣的例子不少。

進(jìn)一步考察入選化合物的理化性質(zhì)，是否適于藥用。

調(diào)研入選化合物大規(guī)模生產(chǎn)的可能性，難易程度，原材料來源和價(jià)格等。

探索可能應(yīng)用的劑型。

在以上工作的基礎(chǔ)上，再結(jié)合入選化合物的藥效、毒性和其他生物學(xué)作用特點(diǎn)，全面衡量，綜合判斷，避免片面強(qiáng)調(diào)某一方面的公有制點(diǎn)。藥物苗頭選擇是否得當(dāng)，常是新藥研制成敗的關(guān)鍵之一。因此，確定新藥苗頭，應(yīng)持慎重態(tài)度，否則，將是徒勞無益，造成極大的浪費(fèi)。

臨床前評價(jià)階段

藥學(xué)評價(jià)的主要工作應(yīng)在這一階段進(jìn)行。全面開展原料藥和制劑的實(shí)驗(yàn)室研究，完成新藥臨床試驗(yàn)所需藥學(xué)方面的工作，為Ⅰ期臨床評價(jià)作好準(zhǔn)備。

原料藥方面

完成藥物全成的小試研究，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室批量制備，積累充分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為過渡到中試生產(chǎn)，準(zhǔn)備資料；提供臨床前生物學(xué)評價(jià)，制劑和分析研究所需要的原料藥。

開始原料藥穩(wěn)定性的研究。從實(shí)驗(yàn)室批量制備的合格樣品中，隨機(jī)留樣3-5批，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括長期留樣觀察和加速試驗(yàn)。

新藥的系統(tǒng)分析研究。包括測定各種理化性質(zhì)、鑒別試驗(yàn)、純度分析、含量測定和雜質(zhì)檢查等。對主要雜質(zhì)，包括可能影響毒性和制劑穩(wěn)定性的雜質(zhì)，進(jìn)行分離、鑒定，并測定其含量。

制訂臨床研究用新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，提供Ⅰ期臨床評價(jià)用的原料藥。

2.制劑方面

確定劑型。通過劑型評選和實(shí)驗(yàn)研究，確定劑型和處方組成；進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室批量試制和制劑生產(chǎn)工藝的研究，為過渡到中試生產(chǎn)準(zhǔn)備資料；提供臨床前生物學(xué)評價(jià)用的藥物制劑。

制劑分析研究。建立主藥含量的測定方法，如為復(fù)方制劑，全部有效成分均需分析。

制劑穩(wěn)定性和包裝的研究。從實(shí)驗(yàn)室批量試制的樣品中，隨機(jī)取樣3-5批，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括長期留樣觀察和加速試驗(yàn)。根據(jù)劑型的特點(diǎn)和原料藥的理化性質(zhì)，選好適宜的包裝材料，制成上市包裝樣品。

開展制劑生物利用度或體外溶出度的研究。

制訂臨床研究用藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，提供合格的人用制劑，供Ⅰ期臨床評價(jià)。

臨床評價(jià)階段

這一階段的藥學(xué)工作主要圍繞中試生產(chǎn)進(jìn)行。

1.Ⅰ期臨床評價(jià)結(jié)束后，經(jīng)過Ⅱ期初步臨床對少數(shù)病人的試驗(yàn)，如確認(rèn)新藥有深入研究的價(jià)值，應(yīng)積極籌備原料藥及其制劑的中試生產(chǎn)，在Ⅱ期擴(kuò)大臨床評價(jià)以前完成。用中試生產(chǎn)的藥品供Ⅱ、Ⅲ期臨床評價(jià)和深入的動物試驗(yàn)研究。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室藥學(xué)研究的資料，結(jié)合中試生產(chǎn)的實(shí)際情況，修改或增訂臨床研究用藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，并在貯存和臨床試驗(yàn)過程中積累資料，不斷補(bǔ)充完善，制訂出生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。

繼續(xù)原料藥和制劑未完成的實(shí)驗(yàn)室研究，如長期穩(wěn)定性觀察等；對中試生產(chǎn)的原料藥和制劑進(jìn)行復(fù)檢核對，包括質(zhì)量控制和穩(wěn)定性考核等。

申請新藥注冊

撰寫新藥注冊需要的全部藥學(xué)資料。按照我國的規(guī)定，新藥申請分為五類，每類藥物在申請臨床研究和申請生產(chǎn)兩個階段時(shí)應(yīng)分別提供相應(yīng)的技術(shù)資料。1985年衛(wèi)生部頒發(fā)的《新藥審批辦法》中已有明文規(guī)定，不再述。

為了與世界接軌，進(jìn)入國際市場的新藥要按國際注冊標(biāo)準(zhǔn)提供申請資料。以美國為例，美國的藥品食品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）規(guī)定，新藥申請分為三類：（1）創(chuàng)新藥物及制劑的申請（new drug application，NFA）。包括創(chuàng)新化學(xué)藥物及其產(chǎn)品；新的治療用途，即新的適應(yīng)癥；新劑量的報(bào)批；新劑型的報(bào)批和新的復(fù)方制劑。（2）專利過期藥物的申請（abbreviated new drug application，ANDA），包括專利專賣權(quán)及專利權(quán)的處方藥物和已上市的非處方藥物的長效控釋制劑。（3）非處方藥物的申請（over-the counter，OTC）。

對每類藥物申請的要求各不相同。

創(chuàng)新化學(xué)藥物及其制劑的申請比較嚴(yán)格。包括二個步驟：①新藥研究申請（investigation of new drug，IND），相當(dāng)于國內(nèi)的臨床研究申請。進(jìn)入人體試驗(yàn)的新藥，需要向FDA提出IND，并提供臨床前的藥理、毒理、劑量、藥效、藥代、以及理化參數(shù)、藥物制劑和初步穩(wěn)定性研究等技術(shù)資料，批準(zhǔn)后才能進(jìn)行臨床研究。臨床研究分為四期：第一期在健康人身上試驗(yàn)，鑒定藥物的安全性；第二期在少量病身上試驗(yàn)，鑒定藥物的有效性和安全性；第三期在大量病人身上試驗(yàn)（3500-5000人），進(jìn)一步鑒定安全性和有效性；第四期是新藥上市后的臨床研究。②新藥申請（NDA），相當(dāng)于國內(nèi)的新藥生產(chǎn)報(bào)批，一般在三期臨床結(jié)束后申請，并提供包括全部IND資料、長期毒性試驗(yàn)資料、臨床研究結(jié)果、生產(chǎn)及質(zhì)量控制、穩(wěn)定性試驗(yàn)資料、環(huán)境影響分析、以及各種分析方法和生產(chǎn)過程的確證（Validation）。另外，NDA還要求提供新藥研究六個技術(shù)部分（化學(xué)、藥理毒理學(xué)、微生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、人藥物動力學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)）概括性的匯總摘要約50-200頁和單獨(dú)一份化學(xué)匯總提綱，包括原料藥和制劑的化學(xué)、制造型質(zhì)量控制、穩(wěn)定性和方法學(xué)確證的一套資料，以及藥物生產(chǎn)和使用過程中的環(huán)境評價(jià)。摘要、提綱的詳細(xì)程度與一般科學(xué)和醫(yī)學(xué)期刊雜相當(dāng)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)盡可能以表格和圖表形式表達(dá)。

其他作為新藥報(bào)批的品種，包括新的適應(yīng)證，新的劑量，新的劑型和新的復(fù)方制劑，都需要臨床試驗(yàn)資料。新的復(fù)方制劑中如果包含創(chuàng)新藥物，要提供單藥和復(fù)方的全部技術(shù)資料。

專利過期藥物的申請。這類藥物不需要作臨床試驗(yàn)，只要求提供體內(nèi)生等效性試驗(yàn)資料，證明藥物制劑與過期的專利制劑具有相同的吸收程度和吸收速度，這是開發(fā)這類藥物的主要關(guān)鍵。

體內(nèi)生物等效性要求試驗(yàn)樣品與對照品交叉進(jìn)行，受試者不少于24人。普通制劑只需要單劑量的生物等效性資料，控釋制劑需要有空服單劑量，飽服單劑量和多劑量3個生物等效性試驗(yàn)資料。生物利用度經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后要在80%-120%的范圍內(nèi)，包括最高血藥濃度值（Cmax）和血濃-時(shí)間曲線下的面積（AUCo→t，AUCo→∞）。有時(shí)對生產(chǎn)的制劑還要進(jìn)行制劑含量等價(jià)試驗(yàn)，證明不同規(guī)格制劑的等值劑量釋放相同的藥物量（3片含100mg藥物的制劑與1片含300mg藥物的制劑，釋放量相同）。

另外，還需要提供下列資料：原料藥、輔料的質(zhì)量控制和原料藥的雜質(zhì)分析；制劑處方和生產(chǎn)過程；藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法，包括分析方法的確證；藥物和產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果；以及產(chǎn)品的包裝和標(biāo)簽等。

非處方藥物的申請。只要求提供穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。據(jù)有關(guān)信息，我國即將實(shí)行非處方藥管理制度。美國是最早實(shí)行處方藥和非處方藥分類管理的國家，早在1951年，美國國會通過的對《食品藥品化妝品法》也頒面了一系列法律，對處方藥與非處方藥的定義、分類標(biāo)準(zhǔn)、銷售控制等作了明確規(guī)定。后WHO將這種分類管理制度向各國推薦，作為國家藥品政策的一項(xiàng)立法。如今，發(fā)達(dá)國家和部分發(fā)展中國家已先擺事實(shí)行了非處方藥制度。顧名思義，處方藥系指必須經(jīng)醫(yī)生處方，即在醫(yī)療專業(yè)人員指導(dǎo)下使用的藥物；非處方藥則是患者不經(jīng)醫(yī)生處方可直接從藥店購取的藥物，又稱柜臺銷售藥物（Over-the counter drug，OTC藥物）。OTC藥物主要來源于處方藥，某種處方藥經(jīng)過較長時(shí)間，大規(guī)模人群使用后證明療效確切，不需醫(yī)務(wù)專業(yè)人員指導(dǎo)，使用安全，經(jīng)國家行政部門審批，即從處方藥轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幏剿帯７翘幏剿幍臉?biāo)準(zhǔn)主要有：①藥物的組合成分及其含量慶在安全、有效的范圍內(nèi)，作用緩和；②適應(yīng)證限于預(yù)防治療輕微病癥，或維持和增進(jìn)健康。OTC藥物并非終身制，經(jīng)過一段時(shí)間要再次評審，優(yōu)存劣汰，推陳出新，由各國衛(wèi)生行政部門定期修訂公布。處方藥和非處方藥制度，像GMP和新藥審批制度一樣，已為國際醫(yī)藥界廣泛認(rèn)可，并成為一國際貫例，有利于藥品的國際貿(mào)易，對國家的衛(wèi)生事業(yè)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展也有重要影響。

除上述三種新藥申請外，美國還有一類稱為奧芬藥物（Orphan Drug），是指一些銷路不廣，但對某些特殊病癥和罕見病具有獨(dú)特療效的藥物。FDA從1983年起制定了奧芬藥物法，鼓勵和保護(hù)此類藥物的開發(fā)研究。奧芬藥物在申報(bào)前一般應(yīng)選通過新藥審批，保護(hù)期為7年。在此期間管理部門一般不再批準(zhǔn)另外的申報(bào)，如果生產(chǎn)單位不能保證臨床需要量，可批準(zhǔn)其他的申報(bào)者進(jìn)行生產(chǎn)。