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藥物在和生物大分子作用時，一般是通過鍵合的形式進行結合，這種鍵合形式有共價鍵和非共價鍵兩大類。

1.共價鍵鍵合類型

共價鍵鍵合是一種不可逆的結合形式，與發(fā)生的有機合成反應相類似。共價鍵鍵合類型多發(fā)生在化學治療藥物的作用機制上，例如烷化劑類抗腫瘤藥物，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價結合鍵，產(chǎn)生細胞毒活性。

2.非共價鍵的鍵合類型

非共價鍵鍵合是可逆的結合形式，其鍵合的形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉移復合物、偶極相互作用力等。

（1）氫鍵：氫鍵是有機化學中最常見的一種非共價作用形式，也是藥物和生物大分子作用的最基本化學鍵合形式。氫鍵的生成是由于藥物分子中含有孤對電子的0，N，S等原子和與非碳的雜原子以共價鍵相連的氫原子之間形成的弱化學鍵。氫鍵的鍵能比較弱，約為共價鍵的十分之一。在生物大分子，如蛋白質、DNA中，存在眾多的羰基、羥基、巰基、氨基，甚至有些還是帶有電荷的基團，有些是氫鍵的接受體，有些則是氫鍵的供給體，而藥物分子中也多常見有羥基和羰基，相互之間形成氫鍵-X-H……Y-，降低了體系的總能量。

藥物與生物大分子通過氫鍵相結合的例子在藥物的作用中比比皆是，如磺酰胺類利尿藥通過氫鍵和碳酸酐酶結合，其結合位點與碳酸和碳酸酐酶的結合位點相同。

另外藥物自身還可以形成分子間氫鍵和分子內(nèi)氫鍵，一方面可以對藥物的理化性質產(chǎn)生影響，如影響溶解度、極性、酸堿性等。另一方面也會影響藥物的生物活性，如水楊酸甲酯，由于形成分子內(nèi)氫鍵，用于肌肉疼痛的治療；而對羥基苯甲酸甲酯的酚羥基則無法形成這種分子內(nèi)氫鍵，對細菌生長具有抑制作用。

（2）離子一偶極和偶極一偶極相互作用：在藥物和受體分子中，當碳原子和其他電負性較大的原子，如N、O、S、鹵素等成鍵時，由于電負性較大原子的誘導作用使得電荷分布不均勻，導致電子的不對稱分布，產(chǎn)生電偶極。藥物分子的偶極受到來自于生物大分子的離子或其他電偶極基團的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用，這種相互作用對穩(wěn)定藥物受體復合物起到重要作用，但是這種離子一偶極，偶極一偶極的作用比離子產(chǎn)生的靜電作用要弱得多。離子一偶極，偶極一偶極相互作用通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。

（3）電荷轉移復合物：電荷轉移復合物發(fā)生在缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體之間，當這兩種分子相結合時，電子將在電子供給體和電子接受體之間轉移，形成電荷轉移復合物。這種復合物實質是分子間的偶極一偶極相互作用。

電子供給體通常是富p電子的烯烴、炔烴或芳環(huán)，或含有弱酸性質子的化合物。某些雜環(huán)化合物分子由于電子云密度分布不均勻，有些原子附近的電子云密度較高，有些較低，這些分子既是電子供給體，又是電子接受體。

電荷轉移復合物的形成降低了藥物與生物大分子相互作用的能量，例如抗瘧藥氯喹（ Chloroquine）可以插入到瘧原蟲的DNA堿基對之間形成電荷轉移復合物。

（4）疏水性相互作用：當藥物結構中非極性鏈部分和生物大分子中非極性鏈部分相互作用時，由于相互之間親脂能力比較相近，結合比較緊密，導致兩者周圍圍繞的、能量較高的水分子層破壞，形成無序狀態(tài)的水分子結構，導致體系的能量降低。

（5）范德華引力：范德華引力來自于分子間暫時偶極產(chǎn)生的相互吸引。這種暫時的偶極是來自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時不對稱的電荷分布，暫時偶極的產(chǎn)生使得分子和分子或藥物分子和生物大分子相互作用時得到弱性的引力。范德華引力是非共價鍵鍵合方式中最弱的一種。范德華引力隨著分子間的距離縮短而加強。

上述不同的鍵合方式是藥物和生物大分子相互作用的主要形式，通過這些鍵合作用，有時是弱性的非共價鍵合作用，降低了藥物與生物大分子復合物的能量，增加了復合物的穩(wěn)定性，發(fā)揮藥物的藥理活性作用。藥物與生物大分子的相互作用有時不單純是一種結合模式，如局部麻醉藥普魯卡因（ Procaine）與受體的作用。

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