應(yīng)用血清腫瘤標(biāo)志物改善肺癌管理：

近日，在由中國癌癥基金會(huì)控?zé)熍c肺癌防治工作部、中華醫(yī)學(xué)會(huì)胸心血管外科學(xué)會(huì)肺癌學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)和北京醫(yī)學(xué)會(huì)胸外科分會(huì)舉辦的“小細(xì)胞肺癌多學(xué)科診治新進(jìn)展論壇”上，關(guān)于ProGRP血清標(biāo)志物在小細(xì)胞肺癌的臨床診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估中的作用的探討為小細(xì)胞肺癌診療帶來了新的思路。

多學(xué)科治療可以改善患者生存期

目前，肺癌主要按照TNM進(jìn)行分期，即一看腫瘤大?。═：Tumor）；二看淋巴結(jié)情況（N：LymphNode）；三看有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M：Metastasis），從而將NSCLC分為I期、II期、III期、IV期。由于SCLC的I-III期的治療手段非常接近，所以，一般用局限期（I-III期）和廣泛期（IV期，即晚期）來分型。

近年來，多項(xiàng)研究顯示，包括外科治療的多學(xué)科治療可以改善患者生存期。2011年的美國臨床腫瘤年會(huì)，對(duì)8，793名被診斷為局限期SCLC患者進(jìn)行了長達(dá)13年的回顧性分析。其中大概7，878多例是以化療、放療作為主要治療手段，只有915多例是做了手術(shù)。最終得出發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是：盡管I-III期的局限期SCLC患者均從選擇性手術(shù)中獲益，各期總生存期（OS）均高于非手術(shù)治療，但小細(xì)胞肺癌SCLC的手術(shù)地位和作用仍然缺乏前瞻性的研究數(shù)據(jù)。當(dāng)患者被診斷為晚期，就意味著無法局部根治，必須要用全身藥物治療來延長生存期。

衛(wèi)生部北京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任程剛教授表示，臨床上，2/3的患者初診時(shí)已是廣泛期SCLC，如不治療，中位生存期僅2個(gè)月~3個(gè)月，預(yù)后很差。目前廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療為聯(lián)合化療，放療廣泛應(yīng)用于廣泛期SCLC的姑息治療。初始化療緩解率60%，中位生存期9個(gè)月~11個(gè)月，2年生存率低于5%.

對(duì)于早期肺癌，通過臨床對(duì)比發(fā)現(xiàn)，SCLC患者術(shù)后化療能明顯提高五年生存率，且對(duì)于所有從局限期到廣泛期的SCLC患者，不管手術(shù)與否，都應(yīng)進(jìn)行化療；而NSCLC患者只有在II、III期，通過術(shù)后輔助化療才能提高五年生存率，I期NSCLC患者并不能從化療中獲益，術(shù)后不管做不做化療，五年生存率是一樣的；但SCLC不一樣，從局限期到廣泛期，不管做不做手術(shù)，每一期都應(yīng)進(jìn)行化療。

自20世紀(jì)80年代開始，EP方案（足葉乙甙+順鉑）開始作為廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，并被多項(xiàng)薈萃分析證實(shí)可明顯降低廣泛期SCLC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長生存期。此外，伊立替康聯(lián)合鉑類也是廣泛期SCLC一線治療可選方案。兩者療效一樣，但副作用不一樣，醫(yī)生可根據(jù)患者對(duì)副作用的耐受情況來選擇治療方案。

腫瘤標(biāo)志物proGRP提高SCLC疾病管理

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院每年收治近1，200例肺癌手術(shù)患者，女性患者占多數(shù)，該院檢驗(yàn)科主任郭林教授介紹說，自從開展肺癌的早期篩查門診后，通過低劑量的螺旋CT對(duì)肺癌的高危人群進(jìn)行篩查，可以發(fā)現(xiàn)不少早期患者，降低無癥狀肺癌高?；颊?0%的死亡率。

然而，CT篩查可早期發(fā)現(xiàn)早期NSCLC，但對(duì)SCLC并無篩查獲益。肺癌診斷面臨的巨大挑戰(zhàn)之一，就是如何更早地發(fā)現(xiàn)SCLC.通常，醫(yī)生可根據(jù)活檢確診NSCLC和SCLC，但并非所有的患者都可進(jìn)行活檢，即使符合做活檢，很多病例也取不到最終的惡性組織。NSE會(huì)有假陽性、假陰性。而痰細(xì)胞學(xué)檢查往往存在超過15%錯(cuò)誤判斷。因此臨床需要更為微創(chuàng)、高靈敏和高特異性的診斷手段。

《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）》在影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查的基礎(chǔ)上，增加了肺癌相關(guān)標(biāo)志物的檢測(cè)。美國臨床生物化學(xué)協(xié)會(huì)（NACB）/歐洲腫瘤標(biāo)志物組織（EGTM）推薦了CEA（癌胚抗原）、CYFRA21-1（細(xì)胞角蛋白片段19）、SCC（鱗狀細(xì)胞抗原）、NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）、proGRP（胃泌素釋放肽前體）等五個(gè)腫瘤標(biāo)志物。

對(duì)于不同組織學(xué)類型的肺癌在治療各個(gè)階段對(duì)腫瘤標(biāo)志物的選擇，NACB指南建議，對(duì)于缺少組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果的非手術(shù)患者，當(dāng)NSE和proGRP水平升高，提示SCLC；在治療后和隨訪階段使用NSE和/或proGRP，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)SCLC更好的管理。

對(duì)1994-2010年發(fā)表的11篇關(guān)于proGRP的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)：proGRP對(duì)SCLC有高敏感性71.6%、特異性為92.1%.proGRP在SCLC.SCLC和NSCLC混合型肺癌顯著升高，在良性肺疾病不升高或處在較低的水平。因此proGRP對(duì)SCLC和良性肺疾病具有優(yōu)秀的鑒別診斷價(jià)值。

通過研究也證實(shí)，對(duì)比其他腫瘤標(biāo)志物，proGRP對(duì)SCLC診斷的敏感性最佳，可以作為SCLC預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)，臨床上還能用于監(jiān)測(cè)SCLC治療效果、復(fù)發(fā)和預(yù)后情況。

腫瘤標(biāo)志物可以幫助臨床選擇合適的肺癌治療方案。治療無效的SCLC患者出現(xiàn)NSE和proGRP水平升高，提示臨床需更換治療方案。血清學(xué)的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)不僅方便快速，費(fèi)用低，與活檢相比對(duì)患者的創(chuàng)傷較小醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。

腫瘤標(biāo)志物的利用大大改善了肺癌的管理。運(yùn)用腫瘤標(biāo)志物不僅可以對(duì)肺癌組織類型進(jìn)行鑒別診斷，更快地為患者制定合適的治療方案，還能監(jiān)測(cè)肺癌患者的治療過程，確定治療方案是否有效、是否需要及時(shí)更換治療方案，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，有效降低患者死亡率，減少醫(yī)療費(fèi)用。

ElecsysproGRP檢測(cè)效果獲多中心聯(lián)合驗(yàn)證

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科主任齊軍教授介紹說，四家歐洲醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合開展的一項(xiàng)ElecsysproGRP多中心臨床研究證實(shí)，在不同類型的良、惡性疾病中，proGRP在SCLC中呈現(xiàn)高表達(dá)且濃度上升明顯，SCLC患者中有60%超過200pg/ml的，而在其他惡性腫瘤中表達(dá)不明顯，說明proGRP在鑒別SCLC時(shí)有良好的特異性。

隨著SCLC的疾病進(jìn)展，proGRP檢測(cè)值逐漸增高，說明proGRP值和SCLC分期呈成正相關(guān)，而其在NSCLC和良性疾病中呈現(xiàn)低水平。因此證實(shí)，proGRP可用于SCLC和NSCLC.良性疾病、健康人的鑒別診斷。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院三家醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行了一項(xiàng)胃泌素釋放肽前體（proGRP）檢測(cè)試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）的臨床研究，以驗(yàn)證其臨床應(yīng)用的可行性及檢測(cè)結(jié)果的可靠性。

目前這項(xiàng)研究已經(jīng)順利完成，其結(jié)果也充分證明羅氏診斷胃泌素釋放肽前體（proGRP）檢測(cè)試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）各項(xiàng)指標(biāo)均有優(yōu)秀的表現(xiàn)，不同濃度多次測(cè)量變異系數(shù)很小，檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定可靠。此次臨床研究的標(biāo)本包含常見臨床標(biāo)本和潛在干擾標(biāo)本等類型，與參比試劑的對(duì)比檢測(cè)研究表明，被考核試劑檢測(cè)具備臨床可行性，檢測(cè)結(jié)果可靠。

中國的臨床驗(yàn)證研究與歐洲多中心研究的結(jié)果均表明，羅氏診斷ElecsysproGRP電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑的各項(xiàng)指標(biāo)都已經(jīng)達(dá)到了臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)，血清、血漿樣本均適用，且操作方便，是目前SCLC的最佳特異性指標(biāo)。ElecsysproGRP試劑盒的靈敏度、特異性，以及批內(nèi)/批間的精密度均符合要求，并且具有良好的抗HAMA干擾性能。ElecsysproGRP檢測(cè)已于2013年獲得歐盟批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將于今年年初在中國上市。