【關(guān)鍵詞】肝硬化，辨證論治，綜述文獻(xiàn)

　　各種病因引起的慢性肝病及某些有毒物質(zhì)所致的肝臟損傷，均可引起肝細(xì)胞炎癥壞死，并繼發(fā)纖維化的病理特征，肝纖維化（hepaticfibrosis，HF）是向肝硬化甚至原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，在我國(guó)導(dǎo)致肝纖維化的主要疾病是乙型病毒性肝炎。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，人的肝臟一旦發(fā)生纖維化或硬化以后，是不可能發(fā)生逆轉(zhuǎn)的，而著名的肝病專家Rogking在對(duì)肝纖維化、肝硬化進(jìn)行深入研究后，明確提出人典型的肝硬化完全可以逆轉(zhuǎn)［1］。多年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在肝纖維化的發(fā)生機(jī)制、調(diào)節(jié)因素、診斷及治療方面進(jìn)行了大量卓有成效的研究，盡管試驗(yàn)藥物很多，但仍缺乏能應(yīng)用于臨床的、高效、無明顯毒副作用的西藥。中醫(yī)藥治療肝纖維化在改善臨床癥狀等方面體現(xiàn)了很大的潛力?，F(xiàn)將國(guó)內(nèi)近幾年對(duì)肝纖維化的研究成果，特別是乙型肝炎病毒引起的肝纖維化研究現(xiàn)狀綜述如下。

　　1肝纖維化的中醫(yī)病名

　　肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理形態(tài)學(xué)概念，中醫(yī)并無“肝纖維化”一詞，因其常以脅痛、黃疸，脅下結(jié)塊為臨床表現(xiàn)，大多數(shù)文獻(xiàn)都將其歸屬黃疸、脅痛、積聚、臌脹等范疇。但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的肝纖維化概念并不等同于肝硬化，而中醫(yī)概念上的積聚、臌脹多屬肝硬化的中晚期，已不是肝纖維化的形成階段，故肝纖維化應(yīng)屬于中醫(yī)之脅痛、黃疸、肝積較為確切。

　　2肝纖維化的病因病機(jī)

　　肝纖維化的病因病機(jī)復(fù)雜，眾多醫(yī)家側(cè)重點(diǎn)也各有不同，有強(qiáng)調(diào)濕熱、疫毒、痰瘀或肝郁者，也有從絡(luò)病論治者。姚希賢認(rèn)為肝纖維化多因正氣不足，濕濁邪毒乘虛而入，加之飲食失當(dāng)，以致濕邪熱蘊(yùn)，脾失健運(yùn)，肝失疏泄，遷延不愈，濕熱停留，肝脾兩傷，氣滯血瘀［2］。齊洪軍等［3］認(rèn)為導(dǎo)致肝纖維化的始動(dòng)病因?yàn)闈駸岫拘巴庖u，痰瘀互阻于肝絡(luò)，形成肝纖維化的最終途徑為肝之津血凝聚，導(dǎo)致“痰濕”、“瘀血”沉積，肝絡(luò)瘀阻成疒徵。劉為民等［4］則認(rèn)為肝纖維化應(yīng)屬中醫(yī)學(xué)絡(luò)病范疇，他認(rèn)為肝纖維化的發(fā)展多經(jīng)歷由實(shí)而虛，由表及里、由聚致積，由氣入血及絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化，表現(xiàn)為“濕—熱—毒—痰—虛”的病理過程。病機(jī)為濕熱疫毒，滯留難解，肝郁脾虛，血瘀阻絡(luò)。其病程關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于“毒傷肝絡(luò)，痰瘀交阻”。盡管各醫(yī)家觀點(diǎn)不一，但“正虛血瘀”作為肝纖維化的病理因素，為各家的主要共識(shí)。綜上述觀點(diǎn)，肝纖維化的病因多為外感六淫，內(nèi)傷七情，飲食勞逸和蠱毒。病機(jī)可概括為：濕熱、疫毒等外邪留著不去，日久致氣血逆亂，熱蘊(yùn)痰結(jié)、瘀毒內(nèi)積，肝郁脾虛，從而形成痞塊、肝積。

　　3肝纖維化的辨證分型

　　肝纖維化的病因病機(jī)復(fù)雜，目前并無明確的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。由于我國(guó)的肝纖維化多由病毒性肝炎發(fā)展而來，故臨床辨證分型多參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》治療病毒性肝炎的辨證分型，分為肝膽濕熱證、濕邪困脾證、肝郁氣滯證，肝郁血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證、熱毒熾盛證等8型［5］。但臨床上從急、慢性肝炎發(fā)展到肝纖維化、肝硬化是一個(gè)連續(xù)的發(fā)展過程，往往多種證候同時(shí)存在，很難將復(fù)雜多變的證候以一證概之。新近，有人提出［6］，對(duì)肝纖維化、早期肝硬化的中醫(yī)證候診斷是否可以不必刻意去尋找、擬定，就以西醫(yī)診斷體系為主，臨床觀察時(shí)可采集本病特征性的表現(xiàn)信息，如乏力、脅肋疼痛，納差、腹脹等癥狀，肝脾腫大，蜘蛛痣等體征，以便于療效觀察。筆者認(rèn)為是否可以綜合通用的生存質(zhì)量評(píng)定量表和體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)特色及本病的特點(diǎn)后制定中醫(yī)生存質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。

　　4中醫(yī)藥對(duì)肝纖維化的治療

　　4.1辨證論治及專方治療

　　4.1.1益氣養(yǎng)血、活血化瘀類方王志華［7］針對(duì)肝纖維化“血瘀正虛”的病機(jī)，根據(jù)中醫(yī)“治未病”及“既病防變”的指導(dǎo)思想，自擬中藥扶正化瘀方（柴胡、赤芍藥、生牡蠣、玄參、浙貝母、醋制鱉甲、酒制大黃、丹參等），治療中醫(yī)辨證為正虛血瘀，濕瘀互結(jié)之證的慢性重型肝炎后肝纖維化患者，連續(xù)用藥4個(gè)月，測(cè)定治療前后肝纖維化血清指標(biāo)，結(jié)果該方可顯著降低血清中的Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、透明質(zhì)酸酶（HA），層粘蛋白（LN）及甲胎蛋白（AFP）的含量，提示該方在一定程度上抑制了肝纖維化的發(fā)展。段鐘平等［8］以活血化瘀，養(yǎng)血柔肝為原則，運(yùn)用復(fù)方861合劑（黃芪、丹參、雞血藤等）治療慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化患者34例，治療6個(gè)月后，患者血清肝纖維化指標(biāo)明顯下降，臨床癥狀改善明顯，肝臟組織活檢治療前后對(duì)比，肝臟纖維間隔變細(xì)變窄，假小葉變得不典型，顯示經(jīng)治療后肝纖維化出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)趨勢(shì)，推測(cè)復(fù)方861合劑可能通過減輕肝臟炎癥，減少星狀細(xì)胞活化及膠原合成的激發(fā)因素以及提高膠原酶活性，促進(jìn)膠原降解及肝細(xì)胞再生來實(shí)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用。

　　4.1.2軟肝散結(jié)，活血化瘀類方孫玉鳳等［9］認(rèn)為肝郁脾虛是肝纖維化的病理基礎(chǔ)，而氣滯血瘀為其主要病因病機(jī)，應(yīng)用益肝煎（丹參30g，赤芍藥18g，當(dāng)歸18g，黃芪18g，白術(shù)12g，茯苓12g，柴胡10g等）治療肝纖維化30例，結(jié)果有效率93.3%，治療前后血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示益肝煎劑有良好抗肝纖維化作用，其作用機(jī)制可能與其保護(hù)肝細(xì)胞、抑制膠原合成并促進(jìn)其降解有關(guān)。鄺衛(wèi)紅［10］在經(jīng)方鱉甲煎丸的基礎(chǔ)上加減組成鱉甲煎湯（鱉甲、厚樸、柴胡、黨參、法半夏、丹參、白背葉根、虎杖等）治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者27例。治療組采用中藥湯劑（鱉甲煎湯）口服、每日1劑；對(duì)照組口服拉米夫定（賀普丁）10mg，每日2次，60日為1個(gè)療程。結(jié)果治療組患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、脂質(zhì)過氧化酶（LPO）均明顯下降，超氧化物歧化酶（SOD）上升并接近正常水平。而對(duì)照組無顯著性改變。提示鱉甲煎湯可能通過調(diào)整肝纖維化患者血清中TGF-β1、TNF-α的水平及一定程度的抗脂質(zhì)氧化作用來實(shí)現(xiàn)其抗肝纖維化的作用。黃彬等［11］應(yīng)用軟肝沖劑（穿山甲、黃芪、葉下珠、丹參、鱉甲、三七等）治療早期肝硬化。經(jīng)治療后患者血清PCⅢ、ⅣC、HA、LN均有明顯下降，提示軟肝沖劑可能通過抗炎、抗壞死及保護(hù)肝細(xì)胞，防止貯脂細(xì)胞的增生，減少膠原合成達(dá)到抗肝纖維化的目的。

　　4.1.3活血滲濕、化瘀散結(jié)類方盧良威等［12］認(rèn)為，“凝血蘊(yùn)里”、“津液里滲”導(dǎo)致痰濕、瘀血沉積是形成肝纖維化的病機(jī)，運(yùn)用活血滲濕方（丹參、赤芍藥、穿山甲、山慈菇、澤蘭、水紅花子等）加減治療肝纖維化患者200例，發(fā)現(xiàn)該方可明顯降低患者PCⅢ、ⅣC、HA、LN等肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，提示活血滲濕類的中藥具有顯著的抗肝纖維化作用。

　　4.2中西醫(yī)結(jié)合治療目前對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化的臨床研究較少，主要體現(xiàn)在拉米夫定、α-干擾素與中藥復(fù)方聯(lián)合用藥上。郜英等［13］運(yùn)用拉米夫定聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化61例，隨機(jī)分為2組，均予甘利欣、門冬氨酸鉀鎂等基礎(chǔ)護(hù)肝藥。治療組加服拉米夫定10mg、每日2次，復(fù)方鱉甲軟肝片4片、每日3次。治療6個(gè)月后，治療組PCⅢ、ⅣC、HA、LN下降程度較單用基礎(chǔ)護(hù)肝藥物組有非常顯著性差異。燕忠生等［14］觀察軟肝合劑（黃芪、丹參、漢防己、柴胡、川芎、蜈蚣等）聯(lián)合干擾素（賽若金300萬單位，每日1次）治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者25例。治療3個(gè)月后，結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、PCⅢ、ⅣC、HA均有明顯下降，與單用干擾素組比較有顯著性差異，提示聯(lián)合用藥比單用干擾素治療療效更好。

　　5中醫(yī)藥抗肝纖維化存在的問題與展望

　　中醫(yī)藥在防治肝纖維化的研究方面，雖然取得了可喜的成就，展示了中醫(yī)藥抗肝纖維化的廣闊前景，但要取得更大的突破，仍存在一些問題需要解決。①辨證分型欠規(guī)范，目前尚無肝纖維化的中醫(yī)統(tǒng)一辨證分型，臨床上多參照慢性乙型肝炎的分型。但辨證論治是中醫(yī)的核心和精髓，臨床缺少辨證，論治就無從談起，因此需要進(jìn)行大樣本的肝纖維化的流行病學(xué)研究來探討肝纖維化及早期肝硬化的證候演變規(guī)律，從而確定肝纖維化的證候規(guī)范或證候演變趨勢(shì)，進(jìn)一步規(guī)范肝纖維化的中醫(yī)辨證分型，更好地指導(dǎo)臨床治療。②病機(jī)研究及方藥較局限，目前中醫(yī)對(duì)肝纖維化的病機(jī)認(rèn)識(shí)仍主要集中在“血瘀”及“正虛血瘀”上，并且對(duì)“正虛”的闡述也較少，究竟是臟腑虧虛還是氣血陰陽(yáng)虧虛并未深入探討，難以指導(dǎo)臨床用藥。而且治療上多以活血化瘀或扶正化瘀為法，用藥也是以大量活血藥為主，但臨床上合并有出血傾向的肝纖維化患者，該用何法治療呢？因此，仍需擴(kuò)大臨床思維，對(duì)其它不同治法進(jìn)行廣泛深入的研究。③缺乏具有人肝纖維化特點(diǎn)及與中醫(yī)證型相符合的動(dòng)物病理模型，現(xiàn)在各種肝纖維化的動(dòng)物模型多是四氯化碳中毒模型，酒精性、免疫損傷性肝纖維化模型，但我國(guó)的肝纖維化大多是慢性乙型肝炎發(fā)展而來，而目前尚無感染人乙肝病毒而致肝纖維化動(dòng)物模型，也無與中醫(yī)證型相符合的動(dòng)物病理模型，使之實(shí)驗(yàn)研究有效的藥物應(yīng)用于臨床未必有效④缺乏簡(jiǎn)便、高特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，到目前為止，經(jīng)穿刺或經(jīng)腹腔鏡肝活檢進(jìn)行組織病理學(xué)的檢查仍是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于肝穿刺和肝活檢均屬有創(chuàng)檢查，且費(fèi)用昂貴，臨床難以開展。將B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查納入診斷方案，建立一個(gè)綜合可靠、高特異性的肝纖維化非創(chuàng)傷診斷方案，將有助于臨床研究的深入開展。⑤臨床研究設(shè)計(jì)及方法學(xué)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，目前的臨床研究缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，尤其是長(zhǎng)期隨訪的病例更少，這將導(dǎo)致很多有價(jià)值的科研成果難以獲得公認(rèn)及推廣。⑥缺少?gòu)闹嗅t(yī)整體觀進(jìn)行中醫(yī)藥抗肝纖維化研究，中醫(yī)理論的精髓為整體觀和辨證論治，并且中醫(yī)藥復(fù)方抗肝纖維化具有多途徑、多層次、多靶類的療效特點(diǎn)，但目前的研究較局限于藥物對(duì)肝纖維化的肝星狀細(xì)胞（HSC）活化增殖，細(xì)胞外間質(zhì)（ECM）生成或降解等環(huán)節(jié)的研究上，均從局部緩解或控制肝纖維化的發(fā)展，從整體療效的研究仍較少。

　　綜上所述，今后建立一個(gè)既接近中國(guó)人肝纖維化特點(diǎn)又符合中醫(yī)證型的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，通過大樣本的流行病學(xué)調(diào)查研究，明確肝纖維化的中醫(yī)辨證分型，探討多方面、多層次的治療方法，在嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及方法學(xué)下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)及臨床研究，將是中醫(yī)藥抗肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展的基礎(chǔ)。根據(jù)中醫(yī)藥多途徑，多層次、多靶類的療效特點(diǎn)，以中醫(yī)的整體觀和辨證論治為基礎(chǔ)深入開展中藥復(fù)方的研究，制定中醫(yī)生存質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)中醫(yī)藥抗乙肝病毒的研究將是中醫(yī)藥抗肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展的有效途徑。

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