熟悉H1受體阻滯藥的藥理作用特點。

　　熟悉臨床常用的h2受體阻滯藥的藥理作用特點。

　　組胺（histamine）是廣泛存在于人體組織的自身活性物質(zhì)。組織中的組胺主要含于肥大細胞及嗜堿細胞中。因此，含有較多肥大細胞的皮膚、支氣管粘 膜和腸粘膜中組胺濃度較高，腦脊液中也有較高濃度。肥大細胞顆粒中的組胺常與蛋白質(zhì)結(jié)合，物理或化學(xué)等刺激能使肥大細胞脫顆粒，導(dǎo)致組胺釋放。組胺與靶細 胞上特異受體結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)；如小動脈、小靜脈和毛細血管舒張，引起血壓下降甚至休克；增加心率和心肌收縮力，抑制房室傳導(dǎo)；興奮平滑肌，引起支氣管 痙攣，胃腸絞痛；刺激胃壁細胞，引起胃酸分泌。組胺受體有h1、h2、h3亞型。各亞型受體功能見表29-1.組胺的臨床應(yīng)用已逐漸減少，但其受體阻斷藥 在臨床上卻有重大價值。

組胺受體分布及效應(yīng)表

　　H1受體阻斷藥

　　人工合成的h1受體阻斷藥多具有乙基胺的共同結(jié)構(gòu)， 乙基胺與組胺的側(cè)鏈相似，對h1受體有較大親和力，但無內(nèi)在活性，故能競爭性阻斷之。

　　【藥理作用】

　　1.抗外周組胺h1受體效應(yīng) h1受體被激動后即能通過g蛋白而激活磷脂酶c，產(chǎn)生三磷酸肌醇（ip3）與二?；视停╠g），使細胞內(nèi)ca2+增加，蛋白激酶c活化，從而使胃、腸、 氣管、支氣管平滑肌收縮。又釋放血管內(nèi)皮松弛因子（edrf）和pgi2，使小血管擴張，通透性增加。h1受體阻斷藥可拮抗這些作用。如先給h1受體阻斷 藥，可使豚鼠接受百倍致死量的組胺而不死亡。對組胺引起的血管擴張和血壓下降，h1受體阻斷藥僅有部分拮抗作用，因h2受體也參與心血管功能的調(diào)節(jié)。

　　2.中樞作用 治療量h1受體阻斷藥有鎮(zhèn)靜與嗜唾作用。作用強度因個體敏感性和藥物品種而異，以苯海拉明、異丙嗪作用最強；阿司咪唑、特非那丁因不易通過血腦屏障，幾無 中樞抑制作用。苯茚胺略有中樞興奮作用。它們引起中樞抑制可能與阻斷中樞h1受體有關(guān)。個別患者也出現(xiàn)煩躁失眠。它們還有抗暈、鎮(zhèn)吐作用，可能與其中樞抗 膽堿作用有關(guān)。

　　3.其他作用 多數(shù)h1受體阻斷藥有抗乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。

　　表 常用h1-受體阻斷藥作用特點的比較

　　藥 物 鎮(zhèn)靜程度 止吐作用 抗膽堿作用 作用時間（小時）

　　苯海拉明 +++ ++ +++ 4～6

　　異丙嗪 +++ ++ +++ 4～6

　　吡芐明 ++ / / 4～6

　　氯苯那敏 + - ++ 4～6

　　布可立嗪 + +++ + 16～18

　　美克洛嗪 + +++ + 12～24

　　阿司咪唑 - - - 10（天）

　　特非那定 - - - 12～24

　　苯茚胺 略興奮 - ++ 6～8 （+++ 作用強；++ 作用中等；+ 作用弱；- 無作用）

　　【體內(nèi)過程】多數(shù)h1受體阻斷藥口服吸收良好，2～3小時達血濃高峰，作用持續(xù)4～6小時。藥物在肝內(nèi)代謝后，經(jīng)尿排出。肝病可使藥物作用時間延長。特 非那丁口服后1～2小時達血濃高峰，t1/2為4～5小時，然而作用持續(xù)12～24小時以上，因其代謝產(chǎn)物尚有活性。阿司咪唑口服后2～4小時達血藥濃度 高峰，t1/2約20小時。在肝臟代謝成去甲基阿司咪唑，仍具活性，t1/2為10天，數(shù)星期后才達穩(wěn)態(tài)血濃。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.變態(tài)反應(yīng)性疾病 對蕁麻疹，枯草熱和過敏性鼻炎等皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)效果良好。對昆蟲咬傷引起的皮膚瘙癢和水腫也有良效。對藥疹和接觸性皮炎有止癢效果。對慢性過敏性蕁麻疹 與h2受體阻斷藥合用效果比單用好。對支氣管哮喘患者幾乎無效。對過敏性休克也無效。

　　2.暈動病及嘔吐 苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪對暈動病、妊娠嘔吐以及放射病嘔吐有鎮(zhèn)吐作用。防暈動病應(yīng)在乘車、船前15～30分服用。

　　3.失眠 對中樞有明顯抑制作用的導(dǎo)丙嗪、苯海拉明可用于失眠。

　　【不良反應(yīng)】常見鎮(zhèn)靜、嗜唾、乏力等，故服藥期間應(yīng)避免駕駛車、船和高空作業(yè)。少數(shù)患者則有煩躁、失眠。此外尚有消化道反應(yīng)及頭痛、口干等。美克洛嗪可致動物畸胎，妊娠早期禁用。局部外敷可致皮膚過敏。阿司咪唑過量可致暈厥、心跳停止。

　　H2受體阻斷藥

　　以含有甲硫乙胍的側(cè)鏈代替h1受體阻斷藥的乙基胺鏈，獲得有選擇作用的h2受體阻斷藥，它拮抗組胺引起的胃酸分泌，對h1受體無作用。h2受體阻斷藥是治療消化性潰瘍很有價值的新藥。當前臨床應(yīng)用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。

　　【藥理作用】本類藥物競爭性拮抗h2受體，能抑制組胺、五肽胃泌素、m膽堿受體激動劑所引起的胃酸分泌。能明顯抑制基礎(chǔ)胃酸及食物和其他因素所引起的夜 間胃酸分泌。用藥后胃液量及氫離子濃度下降。用藥4周，在內(nèi)窺鏡檢查下，十二指腸潰瘍愈合率為77%～92%.晚飯時1次給藥療效與一日多次給藥的療效相 仿或更佳。對胃潰瘍療效發(fā)揮較慢，用藥8周愈合率為75%～88%.雷尼替丁尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁強4～10倍，法莫丁比西米替丁強 20～50倍。

　　【體內(nèi)過程】本類藥物口服吸收良好，但首關(guān)消除使生物利用度降為50%～60%.消除t1/2尼扎替丁為1.3小時，其他三藥為2～3小時。大部分藥物以原形經(jīng)腎排出，但肝功能不良者雷尼替丁半衰期明顯延長。

　　【臨床應(yīng)用】用于十二指腸潰瘍，胃潰瘍，應(yīng)用6～8周，愈合率較高，延長用藥可減少復(fù)發(fā)。卓-艾綜合征需用較大劑量。其他胃酸分泌過多的疾病如胃腸吻合潰瘍，反流性食道炎等及消化性潰瘍和急性胃炎引起的出血也可用。

　　【不良反應(yīng)】發(fā)生較少，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，長期服用耐受良好。偶有便秘、腹瀉、腹脹及頭痛、頭暈、皮疹、瘙癢等。靜脈滴注速度過快， 可使心率減慢，心收縮力減弱。長期服用西米替丁的男性青年，可引起陽萎、性欲消失及乳房發(fā)育?？赡芘c其抑制二氫睪丸素與雄性素受體相結(jié)合及增加血液雌二醇 濃度有關(guān)。

　　西米替丁能抑制細胞色素p-450肝藥酶活性，抑制華法林、苯妥英鈉、茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾等代謝。合用時，應(yīng)調(diào)整這些藥物劑量。雷尼替丁這一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁對其無影響。