【摘要】  本文介紹了當(dāng)前新藥臨床試驗(yàn)，院內(nèi)制劑、上市后藥物臨床試驗(yàn)及其他類型臨床試驗(yàn)的管理情況，世界衛(wèi)生組織臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的結(jié)構(gòu)和運(yùn)作機(jī)制以及全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度的建立概況，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)與發(fā)表協(xié)作網(wǎng)及其運(yùn)作機(jī)制；提出以循證醫(yī)學(xué)基本思想作為臨床試驗(yàn)研究者的思想和行為準(zhǔn)則是臨床試驗(yàn)真實(shí)性的內(nèi)部保障系統(tǒng)。

　　【關(guān)鍵詞】  臨床試驗(yàn)

　　2007年1月1日，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)與發(fā)表協(xié)作網(wǎng)的52家成員期刊開(kāi)始實(shí)施優(yōu)先發(fā)表已注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)而逐步過(guò)渡到只發(fā)表注冊(cè)臨床試驗(yàn)。這標(biāo)志著我國(guó)對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量已從關(guān)注、 批判性關(guān)注進(jìn)入實(shí)質(zhì)性規(guī)范化管理階段。我國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度是按照世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（WHOInternational Clinical Trial Registration Platform，WHO ICTRP）的標(biāo)準(zhǔn)與全球同步建立和實(shí)施。

　　1 臨床試驗(yàn)注冊(cè)的類別

　　1.1 新藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)與管理新藥臨床試驗(yàn)統(tǒng)歸各國(guó)政府藥品管理部門(mén)管理，我國(guó)由國(guó)家食品藥品管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）注冊(cè)和管理，注冊(cè)目的是批準(zhǔn)新藥上市，屬于法定強(qiáng)制性注冊(cè)。我國(guó)SFDA將新藥分為中藥和天然藥物、化學(xué)藥品以及生物制品三大類，各大類根據(jù)創(chuàng)新程度和形式不同又分為11～15個(gè)亞類，各大類中的亞類大致可分為創(chuàng)新藥、在創(chuàng)新藥基礎(chǔ)上增加新結(jié)構(gòu)的藥物、結(jié)構(gòu)不變僅改變給藥途徑如將口服劑改為注射劑的藥物、結(jié)構(gòu)和給藥途徑均不變僅改變劑型如將顆粒劑改為片劑、增加新的適應(yīng)癥等。所有類型新藥均需進(jìn)行相應(yīng)各期包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)和部分有限樣本的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，研究目的是評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。新藥生產(chǎn)廠家必須先在SFDA注冊(cè)、申請(qǐng)臨床試驗(yàn)批文，SFDA審查并注冊(cè)后簽發(fā)同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文，廠家持此批文選擇經(jīng)SFDA認(rèn)證的國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)基地，按《藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）要求實(shí)施，由臨床試驗(yàn)基地設(shè)計(jì)和組織各期臨床試驗(yàn)的實(shí)施、資料分析、試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)；在設(shè)計(jì)完成后，臨床試驗(yàn)基地必須通過(guò)各單位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)才能在相應(yīng)單位實(shí)施。Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成后，廠家將所有資料包括實(shí)驗(yàn)報(bào)告提交SFDA，通過(guò)審查后才能獲得生產(chǎn)和上市許可證。臨床注冊(cè)的類別及具體管理程序見(jiàn)表1、圖1.

　　表1 臨床試驗(yàn)類別和注冊(cè)管理分類（略）

　　圖1 新藥從研發(fā)到上市以及醫(yī)院內(nèi)制劑的管理程序示意圖（略）

　　GLP： Good Laboratory Practice， 《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》； GCP： Good Clinical Practice， 《藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》； GMP： GoodManufacture Practice for Drugs， 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

　　藥物生產(chǎn)廠家關(guān)注的是拿到批文和許可證，而不一定是在醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表論文。加之新藥研發(fā)涉及商業(yè)秘密，即使是陽(yáng)性結(jié)果的臨床試驗(yàn)的敏感信息，如藥物成分和測(cè)量指標(biāo)等，廠家一般不愿公開(kāi)，陰性結(jié)果的臨床試驗(yàn)信息就更是難覓其蹤。因此，雖然我國(guó)每年審批的各類新藥總和數(shù)以萬(wàn)計(jì)，但醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表的臨床試驗(yàn)論文中，各類新藥臨床試驗(yàn)只占很小比例。我們調(diào)查了從1994年到2005年發(fā)表的3 500 個(gè)標(biāo)稱“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”的報(bào)告，新藥臨床試驗(yàn)不到60個(gè)，僅占1.4%.如果連同非對(duì)照和非隨機(jī)對(duì)照的所有臨床試驗(yàn)論文計(jì)算在內(nèi)，新藥臨床試驗(yàn)論文所占的比例則更小。新藥研發(fā)能力名列世界前列的美國(guó)每年經(jīng)FDA審批的新藥僅100余種，在臨床試驗(yàn)中的比例也很小。以中藥為主的醫(yī)院內(nèi)制劑論文在標(biāo)稱“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”的論文中約占3%，院內(nèi)制劑近年已逐步納入各級(jí)FDA管理 ［1］ .

　　1.2 上市后藥物和其他類型臨床試驗(yàn)的注冊(cè)與管理上市后藥物臨床試驗(yàn)指新藥上市后到撤市前全過(guò)程的臨床試驗(yàn)，包括上市后藥物臨床試驗(yàn)、臨床醫(yī)師自擬課題臨床試驗(yàn)和各種基金支持（包括各級(jí)政府和各單位立項(xiàng)）課題的臨床試驗(yàn)等。目前大多由臨床醫(yī)師自擬，為其學(xué)術(shù)目的而進(jìn)行，少數(shù)為藥物生產(chǎn)廠家組織實(shí)施的Ⅳ期臨床試驗(yàn)或商業(yè)性臨床試驗(yàn)。新藥研發(fā)階段的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)由于研究規(guī)模和時(shí)間有限，存在安全性問(wèn)題，有效性或適用性不一定能反映出來(lái)，如“反應(yīng)?！痹斐伞昂１被尉褪窃谒幬锷鲜泻髷?shù)年才被發(fā)現(xiàn)，而上市后藥物臨床試驗(yàn)是在真實(shí)臨床條件下對(duì)廣大患者使用的藥物的有效性、安全性以及臨床和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等進(jìn)行研究，具有極為重要的價(jià)值。各種基金支持的臨床試驗(yàn)都是研究者申請(qǐng)，基金會(huì)或政府審批立項(xiàng)的課題，如艾滋病防治、地方病防治和結(jié)核病防治等，目的是為某些重大疾病和疑難疾病的臨床防治提供決策研究證據(jù)。我國(guó)對(duì)中醫(yī)實(shí)行特殊扶持政策，如中醫(yī)師自擬方不需通過(guò)新藥申報(bào)，可直接進(jìn)行臨床試驗(yàn)，此類試驗(yàn)在臨床研究論文中也占很大比例。上市后藥物臨床試驗(yàn)主要關(guān)注科學(xué)問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題，占醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表臨床試驗(yàn)論文的98%以上，可見(jiàn)，研究人員非常重視論文發(fā)表。我國(guó)每年發(fā)表的這類臨床試驗(yàn)論文數(shù)以萬(wàn)計(jì)，全球達(dá)數(shù)十萬(wàn)，成為系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)的主要來(lái)源。這類臨床試驗(yàn)在全球范圍內(nèi)都沒(méi)有納入法定注冊(cè)管理。

　　2 WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能

　　臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)和Cochrane協(xié)作網(wǎng)批判性地審視公開(kāi)發(fā)表的臨床試驗(yàn)報(bào)告時(shí)，發(fā)現(xiàn)其研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性和實(shí)施的嚴(yán)格性取決于研究人員和期刊編輯人員的學(xué)識(shí)和職業(yè)素養(yǎng)。按照目前公認(rèn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)都存在報(bào)告質(zhì)量問(wèn)題。如我們所調(diào)查的1999年～2005年國(guó)內(nèi)發(fā)表的3 500個(gè)標(biāo)稱“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”的報(bào)告均未詳細(xì)描述如何實(shí)施隨機(jī)分配。通過(guò)電話采訪作者，確認(rèn)其中僅7%左右采用了正確的隨機(jī)分配方法，絕大多數(shù)作者錯(cuò)誤地理解隨機(jī)和隨機(jī)分組。我們用臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）評(píng)價(jià)這僅有的7%真正隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有個(gè)別的文章滿足CONSORT標(biāo)準(zhǔn)的80%，絕大多數(shù)只滿足其標(biāo)準(zhǔn)的30%～60%，許多重要的設(shè)計(jì)和實(shí)施信息均無(wú)從了解。報(bào)告質(zhì)量問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致難以準(zhǔn)確評(píng)估方法學(xué)質(zhì)量和實(shí)施質(zhì)量，最終導(dǎo)致難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。不準(zhǔn)確的臨床試驗(yàn)信息增加了誤導(dǎo)醫(yī)療衛(wèi)生決策的可能性，錯(cuò)誤的臨床試驗(yàn)結(jié)果會(huì)極大地影響醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的質(zhì)量，對(duì)為醫(yī)學(xué)事業(yè)做出重要貢獻(xiàn)的受試者極不尊重和不公平，也對(duì)廣大人民群眾的健康極不負(fù)責(zé)。21世紀(jì)初，活躍在Cochrane協(xié)作網(wǎng)內(nèi)的一些著名學(xué)者提出臨床試驗(yàn)透明化的主張 ［2］ ，指出應(yīng)將藥物開(kāi)發(fā)者、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案、臨床試驗(yàn)實(shí)施者和試驗(yàn)結(jié)果等信息公之于眾。置于公眾監(jiān)督之下可使任何人都能夠很容易核實(shí)感興趣藥物的試驗(yàn)情況，不讓假研究和假資料有可乘之機(jī)。一批以臨床試驗(yàn)透明化為目的的大學(xué)或研究機(jī)構(gòu)在現(xiàn)有人才和研究條件下已成立臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，如中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、澳大利亞-新西蘭臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、英國(guó)國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心以及日本國(guó)家臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心等。國(guó)際期刊編輯委員會(huì)首先采取措施配合臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度的建立和推廣，2004年發(fā)布了在其成員期刊上只發(fā)表已注冊(cè)臨床試驗(yàn)的宣言 ［3］ .在2004年全球衛(wèi)生研究論壇高層會(huì)議上，各國(guó)衛(wèi)生部首腦一致同意由WHO領(lǐng)導(dǎo)全世界的臨床試驗(yàn)注冊(cè)并發(fā)表了《墨西哥宣言》。隨后，WHOICTRP 項(xiàng)目正式啟動(dòng)籌建。

　　WHO ICTRP及其全球網(wǎng)絡(luò)將由WHO ICTRP和若干一級(jí)注冊(cè)中心（primary register）組成。WHO ICTRP的主要功能是制定全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，培訓(xùn)一級(jí)注冊(cè)中心工作人員，認(rèn)證所有一級(jí)中心的國(guó)際統(tǒng)一接口，頒布唯一的國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)等。一級(jí)注冊(cè)中心是從各國(guó)現(xiàn)有的480多個(gè)注冊(cè)中心篩選和認(rèn)證產(chǎn)生，要求必須是國(guó)家級(jí)的注冊(cè)中心并能審理和管理國(guó)際申請(qǐng)。一級(jí)注冊(cè)中心將直接與WHO ICTRP接口，負(fù)責(zé)受理注冊(cè)申請(qǐng)，審理并管理二級(jí)注冊(cè)中心送審的注冊(cè)申請(qǐng)。由于是受理審核臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)并進(jìn)行管理的主要機(jī)構(gòu)，故一級(jí)注冊(cè)中心的數(shù)量很少，條件要求也非常高。目前，WHO ICTRP正從全球注冊(cè)中心中選擇合作者，認(rèn)證一級(jí)注冊(cè)中心。WHO ICTRP及其全球網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2.

　　圖2 WHO ICTRP與全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心關(guān)系示意圖（略）

　　WHO ICTRP及其全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心協(xié)作網(wǎng)要求在全球任何地方都能從WHO ICTRP及協(xié)作網(wǎng)成員單位網(wǎng)站免費(fèi)查詢已注冊(cè)的所有臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)信息將分兩步公開(kāi)，第一步公開(kāi)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方案信息，包括臨床試驗(yàn)題目、經(jīng)費(fèi)來(lái)源、實(shí)施者信息、試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物名稱等20個(gè)項(xiàng)目，第二步在試驗(yàn)完成若干時(shí)間后公開(kāi)試驗(yàn)結(jié)果。

　　3 中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)與發(fā)表協(xié)作網(wǎng)

　　衛(wèi)生部中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心和中國(guó)Cochrane中心（Chinese Cochrane Centre）是全球最早參與臨床試驗(yàn)注冊(cè)活動(dòng)和建立臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的單位之一，也是最早簽署渥太華宣言的單位之一。中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical TrialRegister， ChiCTR）于2004年開(kāi)始籌建，2005年開(kāi)始受理注冊(cè)申請(qǐng)。2006年12月1日，WHO ICTRP在日本神戶WHO中心召開(kāi)了由來(lái)自9個(gè)國(guó)家的9個(gè) 臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、WHO ICTRP秘書(shū)組以及科學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)參加的工作會(huì)議，ChiCTR是參會(huì)的9個(gè)中心之一，并成為WHO ICTRP合作者。中國(guó)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)必須擔(dān)負(fù)起提高我國(guó)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)質(zhì)量和實(shí)施質(zhì)量的重任，絕非簡(jiǎn)單登記和網(wǎng)上發(fā)布。ChiCTR所在的四川大學(xué)華西醫(yī)院是我國(guó)臨床科研方法學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)源地和主要培訓(xùn)基地，ChiCTR依托衛(wèi)生部中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心、中國(guó)Cochrane中心和國(guó)際臨床流行病學(xué)網(wǎng)華西資源與培訓(xùn)中心（INCLEN CERTC）的人才、研究和方法學(xué)支撐平臺(tái)。為了保證臨床試驗(yàn)的注冊(cè)率和提高報(bào)告質(zhì)量，我們還聯(lián)合48家核心期刊（現(xiàn)增至52家）于2006年4月發(fā)起成立了中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)與發(fā)表協(xié)作網(wǎng)，并于6月發(fā)表了“創(chuàng)建中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)與發(fā)表機(jī)制的宣言”（成都宣言） ［4］ ，標(biāo)志著我國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)和公告制度的正式實(shí)施。中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)與發(fā)表機(jī)制是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的一種多功能高效機(jī)制，由醫(yī)學(xué)期刊、ChiCTR、中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心/Chinese Cochrane Centre/INCLENCERTC組成的技術(shù)支撐平臺(tái)三部分組成，從臨床試驗(yàn)的入口和出口對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量嚴(yán)格把關(guān)。ChiCTR 負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)注冊(cè)，同時(shí)指導(dǎo)完善這些臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，提供中央隨機(jī)和隱蔽分組服務(wù)，指導(dǎo)試驗(yàn)報(bào)告和論文寫(xiě)作。醫(yī)學(xué)期刊作為臨床試驗(yàn)的出口，負(fù)責(zé)監(jiān)督臨床試驗(yàn)的注冊(cè)，與ChiCTR共同指導(dǎo)試驗(yàn)報(bào)告、論文的寫(xiě)作及發(fā)表 ［4，5］ .中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)與發(fā)表協(xié)作網(wǎng)的運(yùn)行機(jī)制見(jiàn)圖3.

　　圖3 中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)與發(fā)表機(jī)制示意圖（略）

　　4 以高度的社會(huì)責(zé)任感保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量

　　臨床試驗(yàn)注冊(cè)是一種透明化機(jī)制，它與臨床科研方法學(xué)共同構(gòu)成保證臨床試驗(yàn)真實(shí)性的外部保障系統(tǒng)。臨床試驗(yàn)方法學(xué)家、WHO ICTRP和全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心是從方法學(xué)和制度上盡量完善這種外部保障系統(tǒng)，使臨床試驗(yàn)的實(shí)施有章可循，盡可能減少一切人為或非人為的偏倚對(duì)臨床試驗(yàn)真實(shí)性的影響。除了完善的外部保障系統(tǒng)外，臨床試驗(yàn)真實(shí)性還決定于一個(gè)最重要的因素，即臨床試驗(yàn)的實(shí)施者。相對(duì)于外部保障系統(tǒng)，臨床試驗(yàn)實(shí)施者對(duì)臨床試驗(yàn)真實(shí)性的影響往往是決定性的。因此，我們倡導(dǎo)以循證醫(yī)學(xué)的基本原理—— —社會(huì)責(zé)任、人道主義和專業(yè)技能 ［6］ 作為臨床試驗(yàn)研究者的思想和行為準(zhǔn)則，使其成為臨床試驗(yàn)真實(shí)性的內(nèi)部保障系統(tǒng)。臨床試驗(yàn)研究人員應(yīng)該具有以下幾個(gè)基本認(rèn)識(shí)。（1）醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)關(guān)系到全人類的福祉，臨床試驗(yàn)質(zhì)量更是關(guān)系到醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)能否給人類提供高質(zhì)量服務(wù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。（2）每一個(gè)臨床試驗(yàn)都是人類對(duì)自身發(fā)展的探索，事關(guān)人民的安危和健康，絕不是簡(jiǎn)單的個(gè)人行為。（3）醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)包括醫(yī)療衛(wèi)生一線人員的關(guān)懷和技術(shù)服務(wù)，而技術(shù)服務(wù)的基礎(chǔ)除醫(yī)務(wù)人員的技能外，最重要的就是用于醫(yī)療服務(wù)的物質(zhì)基礎(chǔ)，包括藥物和器材。必須正確處理藥物器材研發(fā)的目的與經(jīng)濟(jì)利益的關(guān)系。毫無(wú)疑問(wèn)，為人類健康服務(wù)應(yīng)是藥物器材研發(fā)的首要目的，當(dāng)研發(fā)者為人類健康做出了貢獻(xiàn)，從社會(huì)得到經(jīng)濟(jì)回報(bào)就是合理和正當(dāng)?shù)?。?）任何類型的臨床試驗(yàn)都有相應(yīng)的價(jià)值，即使回顧性的總結(jié)也是臨床醫(yī)師寶貴經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，是對(duì)人類知識(shí)庫(kù)的貢獻(xiàn)。盡管應(yīng)鼓勵(lì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等臨床研究，但不可忽視臨床醫(yī)師的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和個(gè)體患者資料的臨床治療報(bào)道。只要根據(jù)研究的問(wèn)題選擇合適的臨床研究設(shè)計(jì)，實(shí)事求是地總結(jié)和準(zhǔn)確地描述臨床研究和經(jīng)驗(yàn)，必定會(huì)使這些研究結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)發(fā)揮其真正的價(jià)值。

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