☆ 考點(diǎn)1：膽堿酯酶

　　膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和丁酰膽堿酯酶（Bu-ChE）。AChE主要存在于膽堿能神經(jīng)突觸后膜上，也稱真性膽堿酯酶或特異性膽 堿酯酶，對(duì)ACh的選擇性較高，水解ACh速度較快，此酶也存在于紅細(xì)胞和肌組織中。Bu-ChE存在于其他組織如膠質(zhì)細(xì)胞、血漿及肝臟等，又叫非特異性 膽堿酯酶，可水解苯甲酰膽堿及丁酰膽堿等，對(duì)ACh選擇性低。下面所述的膽堿酯酶主要指乙酰膽堿酯酶。

　　抗膽堿酯酶藥又稱膽堿酯酶抑制劑，能與膽堿酯酶結(jié)合，結(jié)合后的復(fù)合物水解較慢，甚至難以水解，從而使酶持久失活。按它們與酶結(jié)合形成復(fù)合物后水解的難易，分為易逆性與難逆性兩大類。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：新斯的明

　　新斯的明是一種季胺類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與同類藥毒扁豆堿相似。

　　【藥動(dòng)學(xué)】  本品含季胺基團(tuán)，故口服吸收少而不規(guī)則?？诜鑴┝棵黠@大于皮下注射劑量。由于不易通過血腦屏障，基本無中樞作用。滴眼時(shí)其滲透 作用較小，故對(duì)眼的作用較弱。新斯的明口服后30min產(chǎn)生作用，維持2～3h.注射后5～15min奏效，維持約1h.進(jìn)入體內(nèi)的新斯的明，部分被血漿 中的酯酶水解。

　　【藥理作用與作用機(jī)制】  新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合后形成的復(fù)合物水解速度非常慢，抑制酶的活性，使內(nèi)源性ACh不能分解而累積產(chǎn)生藥效。所以， 新斯的明的作用有賴于內(nèi)源性ACh的存在和釋放。一旦膽堿能神經(jīng)受損，不能釋放ACh，此時(shí)給予新斯的明不會(huì)產(chǎn)生藥理作用，而毛果蕓香堿或ACh則仍有作 用。因新斯的明的擬膽堿作用并非其直接作用于受體所致，故又稱其為間接作用擬膽堿藥。本品對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用較弱，對(duì)胃腸道和膀胱等平 滑肌作用較強(qiáng)，而對(duì)骨骼肌作用最強(qiáng)。這是由于它除了抑制膽堿酯酶的作用外，還能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上N2受體，加強(qiáng)骨骼肌收縮作用。

　　【臨床應(yīng)用】

　　（1）重癥肌無力。這是一種神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體受到損害，神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙的慢性病，主要為骨骼肌呈進(jìn)行性收縮無力。一般口服給藥，可使 癥狀改善。嚴(yán)重和緊急情況下，可皮下或肌內(nèi)注射。使用中要防止劑量過大使興奮過度轉(zhuǎn)入抑制，引起"膽堿能危象"，反使肌無力癥狀加劇。

　?。?）手術(shù)后腹氣脹及尿潴留。應(yīng)用新斯的明后，ACh積累使腸蠕動(dòng)及膀胱張力增加，促進(jìn)排氣和排尿，用于術(shù)后腹脹氣與尿潴留效果良好。

　?。?）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。因新斯的明對(duì)心臟的M樣作用，減慢心率。

　?。?）肌松藥的解毒。用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿的中毒解救。

　　【不良反應(yīng)】  治療量時(shí)副作用較小。過量時(shí)導(dǎo)致體內(nèi)ACh累積過多，引起惡心、嘔吐、出汗、心動(dòng)過緩、肌肉震顫或肌麻痹，其中M樣作用可用阿托品對(duì)抗。

　　【禁忌證】  支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞等患者禁用。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)3：毒扁豆堿

　　【作用與用途】  本品為擬膽堿藥，屬叔胺類化合物，有抗膽堿酯酶作用，作用于M膽堿受體和N膽堿受體，能使乙酰膽堿蓄積而出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)興奮。 本藥易被黏膜吸收，吸收后作用的選擇性很低。易通過血腦屏障，毒性大。因不良反應(yīng)多，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，臨床僅用于青光眼及驗(yàn)光后對(duì)抗擴(kuò)瞳藥。對(duì)眼睛的作用比毛 果蕓香堿強(qiáng)而持久。

　　【劑量與用法】  滴眼劑，0.25%～0.5%溶液，1滴/次，2次/日。藥液變紅后即不可應(yīng)用。

　　【不良反應(yīng)】  有惡心、嘔吐、腹痛、流淚等不良反應(yīng)。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)4：有機(jī)磷酸酯類

　　有機(jī)磷酸酯類作用機(jī)制與新斯的明相似，但與膽堿酯酶的結(jié)合更牢固，且結(jié)合后更不容易水解，酶的活性難以恢復(fù)，使體內(nèi)ACh大量積聚而引起中毒。主要用作農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑。其他如沙林、梭曼等，神經(jīng)毒氣也屬此類。

　　有機(jī)磷酸酯類脂溶性高，易揮發(fā)，可經(jīng)呼吸道、消化道黏膜吸收，甚至可通過完整的皮膚吸收。在農(nóng)藥使用過程中，主要是通過皮膚吸收中毒。吸收后可分 布全身，以肝臟含量最高。在體內(nèi)主要通過氧化或水解轉(zhuǎn)化，一般情況氧化后毒性增加，如對(duì)硫磷在肝臟內(nèi)氧化成對(duì)氧磷，毒性增強(qiáng)；水解使毒性降低，最后主要由 腎臟排出。

　　【中毒機(jī)制】  有機(jī)磷酸酯類進(jìn)入人體后，與膽堿酯酶的酯解部位結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶而不易水解，酶失去活性，造成突觸間隙ACh大量堆積， 引起中毒癥狀。若搶救不及時(shí)，幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)磷酰化膽堿酯酶發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，形成更穩(wěn)定的化合物，使中毒酶不能活化，此過程稱為酶的"老化".此時(shí) 必須等機(jī)體產(chǎn)生新的膽堿酯酶。所以急性中毒時(shí)應(yīng)及時(shí)使用膽堿酯酶復(fù)活劑搶救。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

　　【急性中毒癥狀】  有機(jī)磷酸酯類使體內(nèi)ACh大量積聚而引起中毒反應(yīng)，主要為以下3方面：

　?。?）M樣作用癥狀。瞳孔縮小，視力模糊，腺體分泌增加，流涎，出汗；支氣管分泌增加，支氣管痙攣，引起呼吸困難。嚴(yán)重者出現(xiàn)肺水腫、惡心、嘔 吐、腹痛、腹瀉、大小便失禁、心動(dòng)過緩、血壓下降等綜合效應(yīng)。癥狀出現(xiàn)的先后與組織接觸有機(jī)磷酸酯類的先后有關(guān)。如眼先接觸，則眼部癥狀先出現(xiàn)；若誤服有 機(jī)磷酸酯類，則腸道癥狀先出現(xiàn)。

　?。?）N樣作用癥狀。激動(dòng)N2受體，出現(xiàn)肌肉震顫，抽搐，嚴(yán)重者出現(xiàn)肌無力甚至呼吸肌麻痹；激動(dòng)N1受體則表現(xiàn)復(fù)雜。

　?。?）中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。由于ACh對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮后抑制，可出現(xiàn)不安、震顫、譫妄、昏迷等，因中樞抑制導(dǎo)致血壓下降、呼吸停止。

　　輕度有機(jī)磷中毒以M樣癥狀為主；中度中毒則同時(shí)出現(xiàn)M樣及N樣癥狀；嚴(yán)重中毒時(shí)，除M、N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。死亡原因主要由于呼吸中樞麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息，呼吸肌麻痹，肺水腫等均能促進(jìn)死亡。

　　由于有機(jī)磷類可通過呼吸道、皮膚等進(jìn)入機(jī)體，長(zhǎng)期接觸有機(jī)磷類的人群，會(huì)出現(xiàn)慢性中毒現(xiàn)象，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、乏力等神經(jīng)衰弱癥 狀，偶有肌束震顫、瞳孔縮小、多發(fā)性神經(jīng)炎等。中毒者都發(fā)現(xiàn)血中膽堿酯酶活力顯著持久下降，但下降程度與臨床中毒癥狀并不平行。目前尚缺乏有效的治療措 施。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)5：膽堿酯酶復(fù)活劑

　　膽堿酯酶復(fù)活劑主要用于有機(jī)磷中毒的解救，是一類能使失活的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有碘解磷定和氯磷定，它們都是肟類化合物。

　　肟類化合物與磷酰化膽堿酯酶接觸后，其肟基結(jié)構(gòu)部分與磷酰化膽堿酯酶的磷?；鶊F(tuán)以共價(jià)鍵結(jié)合，形成復(fù)合物，復(fù)合物裂解產(chǎn)生磷?；饬锥ǎɑ蛄柞；?氯磷定），并使膽堿酯酶游離而復(fù)活。中毒過久的老化磷?；憠A酯酶，其化學(xué)結(jié)構(gòu)已發(fā)生變化，肟類無法與其有效結(jié)合，解毒效果差。所以在治療有機(jī)磷酸酯類中 毒時(shí)，需及早應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活劑。

　　肟類化合物還能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，形成無毒的磷?；铮柚故Ｓ嗟挠袡C(jī)磷酸酯類與膽堿酯酶繼續(xù)結(jié)合，對(duì)解毒作用也有一定意義。

　　1.碘解磷定

　　碘解磷定（派姆碘化物，PAM-I）的溶解度小，溶液不穩(wěn)定，堿性溶液中易破壞，久放可釋出碘，故必須臨用時(shí)配制。因含碘，刺激性大，必須靜脈注射。

　　【藥動(dòng)學(xué)】  本藥在肝中代謝，代謝物與原藥均能很快從腎臟排出，必須重復(fù)給藥才能達(dá)到預(yù)期效果。臨床上大劑量應(yīng)用時(shí)，對(duì)中樞癥狀也有效。

　　【藥理作用】  給藥后，能迅速制止肌束顫動(dòng)，而對(duì)M樣中毒癥狀效果較差，其中樞作用有利于昏迷病人的恢復(fù)。由于碘解磷定不能直接對(duì)抗體內(nèi)積聚的 ACh的作用，故需用阿托品控制癥狀，實(shí)際上往往是在病人已用了足量的阿托品下使用碘解磷定。兩藥合用有明顯的協(xié)同作用。本藥的解毒作用與有機(jī)磷化學(xué)結(jié)構(gòu) 有關(guān)，對(duì)內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷等療效較好，對(duì)敵百蟲、敵敵畏效果較差，對(duì)樂果無效。

　　【不良反應(yīng)】  治療量不良反應(yīng)較少，但靜注過速，可引起乏力、視力模糊、眩暈、惡心、嘔吐和心動(dòng)過速等反應(yīng)。劑量過大，也可直接與膽堿酯酶結(jié) 合，抑制酶的活性，會(huì)加劇有機(jī)磷酸酯類的中毒程度。由于含碘，有時(shí)會(huì)引起咽痛及腮腺腫大。由于療效差，使用不便，目前已少用。

　　2.氯磷定

　　氯磷定（PAM-Cl）作用機(jī)制與臨床應(yīng)用與碘解磷定相似，但氯磷定溶解度大，溶液穩(wěn)定，無刺激性，可肌內(nèi)或靜脈注射，使用方便，不良反應(yīng)較碘解磷定少，臨床應(yīng)用比碘解磷定多。本藥肌注療效與靜注相似。適用于農(nóng)村基層緊急情況。腎排泄也快，t1/2為1.5h.

　　3.阿托品

　　對(duì)抗M受體過度興奮所產(chǎn)生的癥狀；不能對(duì)抗骨骼肌震顫癥狀，也不能恢復(fù)膽堿酶活性。解救有機(jī)磷酸酯類中毒需碘解磷定或氯磷定與阿托品合用。