【摘要】為了探討Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血病合并侵襲性曲霉菌病的臨床特點和治療措施，對1例Ph+ALL患者進行了血常規(guī)、骨髓像、胸片、頭顱CT掃描和細胞遺傳學(xué)等檢查，并先后給予DVCP、善唯達及格列衛(wèi)聯(lián)合誘導(dǎo)化療。患者在骨髓抑制期發(fā)生侵襲性肺、腦曲霉菌感染，給予伊曲康唑、兩性霉素等抗真菌治療，進行了開顱病灶引流術(shù)。經(jīng)過上述綜合治療，患者獲得緩解，肺、腦曲霉菌感染臨床治愈。結(jié)論：Ph+ALL是一種常規(guī)方案化療效果差的特殊亞型，格列衛(wèi)聯(lián)合化療是其較好的治療方案。由于臨床真菌檢出率低，早期經(jīng)驗性選用抗真菌藥物如伊曲康唑，并結(jié)合手術(shù)切除病灶是治療肺、腦曲霉菌的較好方法。

　　【關(guān)鍵詞】Ph陽性急性淋巴細胞白血病

　　Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血?。≒h+ALL）具有獨特的臨床和生物學(xué)特征，對常規(guī)化療方案緩解（CR）率低，且在CR后容易復(fù)發(fā)。Ph+ALL患者化療之后，在骨髓抑制期發(fā)生侵襲性肺、腦曲霉菌感染者少見，對其治療難度大。本研究通過1例并發(fā)侵襲性肺、腦曲霉菌感染的Ph+ALL病例，總結(jié)其臨床特征和治療經(jīng)過，同時復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，以提高對此白血病及其并發(fā)病的認識。

　　材料和方法

　　病例

　　患者，女，34歲，因全身乏力1月余和面色蒼白1周于2004年5月17日入院。血常規(guī)檢查：WBC99.3×109/L，RBC1.32×1012/L，Hb38g/L，Plt18×109/L，原始淋巴細胞0.18、幼稚淋巴細胞0.68、淋巴細胞0.14.骨髓象：骨髓增生極度活躍，以淋巴系統(tǒng)增生為主，占0.964，其中原始、幼稚淋巴細胞占0.952，POX染色為陰性，免疫學(xué)檢查CD10、CD19陽性，確診為ALL-L2。

　　細胞遺傳學(xué)檢測

　　染色體檢查示Ph染色體陽性，bcr/abl融合基因陽性。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　治療經(jīng)過

　　5月18日行白細胞單采術(shù)后給予DVCP方案（第1-3天柔紅霉素40mg/d；第1天環(huán)磷酰胺1g/d；第18天長春新堿2mg；第1-14天強的松80mg/d）化療，同時給予輸血、血小板，止血，抗感染泰吡信（頭孢匹胺）等對癥支持治療。化療后患者白細胞數(shù)逐漸下降，最低9.88×109/L?；?0天后血常規(guī)復(fù)查：WBC98.03×109/L，Hb75g/L，Plt7×109/L，遂于次日用善唯達10mg/d，第1-3天化療，白細胞數(shù)在6月7日降至最低（2.60×109/L），之后逐漸上升，6月11日達16.38×109/L（中性粒細胞0.101；淋巴細胞0.896）。骨髓復(fù)查顯示骨髓增生明顯活躍，原始、幼稚淋巴細胞占0.956，呈現(xiàn)未緩解骨髓象。6月12日給予甲磺酸伊馬替尼（每日400mg）、足葉乙甙（第1-5天，100mg靜脈滴注）、阿糖胞苷（第1-7天，15mg靜脈滴注，1日2次）、G-CSF（第1-7天300μg皮下注射）。此次化療第4天WBC0.80×109/L，Plt5×109/L.此后血常規(guī)各項指標繼續(xù)降低?；颊咦?月5日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.8℃，咳嗽，先后給予泰吡信（頭孢匹胺）、舒普深＋丁胺卡那霉素治療，體溫未得到控制。

　　6月11日起予美羅培南（美平，日本住友公司生產(chǎn)）+氟康唑（大扶康，美國輝瑞公司生產(chǎn)）+去甲萬古霉素聯(lián)合抗炎治療至6月16日，患者仍高熱不退，伴咳嗽、咳痰。臨床考慮真菌感染可能性大且對氟康唑不敏感，從6月17日起改用伊曲康唑（西安楊森公司生產(chǎn)）+特治星+去甲萬古霉素+丙種球蛋白聯(lián)合治療，患者體溫逐漸得到控制。6月11日起患者感頭昏頭痛，主要為左頂枕部，無惡心、嘔吐等癥，6月14日頭顱CT掃描排除顱內(nèi)出血，口頭報告有病灶但無法定性要求做增強掃描，患者家屬拒絕。給予20%甘露醇及甘油果糖交替脫水治療，患者頭痛緩解。

　　6月18日胸片顯示右中、下肺野見斑片狀模糊影，密度不均，左肺及心隔未見異常。診斷意見：右中、下肺感染性病變。6月20日患者家屬要求帶藥自動出院，出院時血常規(guī)指標：WBC0.08×109/L，Hb81g/L，Plt6×109/L.出院后繼續(xù)予特治星、萬迅、伊曲康唑治療約1周后停藥?；颊哂?月5日再次入院。入院時體溫正常，咳嗽、咳黃色粘痰，因右側(cè)肢體無力不能行走。肺部聽診雙下肺可及濕口羅音。血常規(guī)檢查顯示W(wǎng)BC7.38×109/L，中幼粒細胞0.02，晚幼粒細胞0.09，桿狀核粒細胞0.09，分葉核粒細胞0.66，淋巴細胞0.12，單核細胞0.02，Hb68g/L，Plt261×109/L.骨髓穿刺顯示骨髓增生活躍，淋巴系統(tǒng)占0.196，其中原始淋巴細胞0.012，幼稚淋巴細胞0.124，達到部分緩解。

　　7月7日胸部復(fù)查右上肺見4.0cm×4.8cm大小厚壁空洞，內(nèi)見塊狀軟組織影，右下肺見一約5.5cm×7.5cm大小厚壁空洞，周圍見炎性浸潤，其內(nèi)見塊狀軟組織影，邊緣清晰，左下肺見片狀密度增高影，余肺未見明顯異常。診斷意見：雙肺感染性病變，不排除肺膿腫或霉菌感染。根據(jù)呼吸科會診意見并結(jié)合臨床特點，考慮為曲霉菌肺部感染。患者入院后持續(xù)頭痛，右側(cè)肢體無力。體檢：神清、語晰，頸軟，口角無歪斜，伸舌居中，右上肢肌力Ⅳ-級，右下肢肌力Ⅲ級，左側(cè)上、下肢肌力Ⅴ級。右側(cè)病理征（陽性），腱反射減低。

　　7月16日頭顱CT平掃+增強顯示：左側(cè)頂葉見1約7.0cm×5.3cm的囊性低密度灶，灶周見片狀水腫區(qū)，中線結(jié)構(gòu)明顯右偏，小腦表面溝及蚓部溝增多。左側(cè)腦室及左側(cè)裂池受壓閉塞。增強后灶壁見一明顯環(huán)形強化。診斷意見：①左頂葉囊性占位，多考慮為腦膿腫，但不排除白血病浸潤的可能。②海馬溝回疝、大腦鐮下疝、小腦輕度萎縮。③篩竇炎。

　　結(jié)合患者病史和臨床復(fù)查所見，最后診斷為肺部有曲霉菌感染病灶，而且顱內(nèi)曲霉菌感染的可能性也很大。

　　結(jié)果

　　肺、腦侵襲性曲霉菌治療

　　7月6日起給予伊曲康唑0.25g，每日靜脈滴注，先后聯(lián)用馬斯平、萬迅、舒普深抗感染治療。患者仍咳嗽、咳痰，但痰液變稀薄，易咳出。7月16日復(fù)查，胸片顯示左側(cè)氣胸。左肺組織壓縮約60%，縱隔向右移位，右上肺見斑片狀密度不均增高影。診斷意見：①左側(cè)氣胸，左肺壓縮約60%；②右上肺感染?；颊吆粑椒€(wěn)，無胸悶、胸痛、呼吸困難及口唇紫紺。測血氧飽和度（SaO2）100%.考慮患者正處于化療后1周，不宜行胸腔閉式引流術(shù)，故決定采用保守治療，將伊曲康唑換為安浮特克（脂質(zhì)體二性霉素B）以加強抗曲霉菌治療，同時密切觀察患者生命體征。安浮特克用量為：7月16日5mg+25mg，7月17日50mg→7月18日100mg→7月19日100mg.4天后因經(jīng)濟原因換回伊曲康唑，患者呼吸平穩(wěn)，咳嗽、咳痰略好轉(zhuǎn)，7月22日復(fù)查，胸片顯示：①右上、下肺感染較前好轉(zhuǎn)；②左側(cè)氣胸（肺壓縮40%）。同日起給予國產(chǎn)兩性霉素B霧化吸入。7月26日復(fù)查血常規(guī)指標，恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行顱內(nèi)膿腫引流術(shù)，共引流出黃白色膿液150ml，術(shù)后患者頭痛明顯緩解，右下肢無力狀態(tài)改善。

　　患者從8月6日起因經(jīng)濟原因換用國產(chǎn)二性霉素B，逐漸加量至30mg/d.患者咳嗽、咳痰明顯好轉(zhuǎn)，從最初較多的黃粘痰轉(zhuǎn)變?yōu)楹苌俚陌咨菽?。停用脫水劑后頭痛緩解，右側(cè)肢體乏力減輕，可下床行走。8月23日復(fù)查，胸片顯示右上肺第3前肋處見一薄壁不規(guī)則空腔影及右下肺心緣旁見一圓形薄壁空腔影。余肺未見明顯異常。復(fù)查頭顱，CT顯示術(shù)后改變。第2次住院期間我們多次進行病原學(xué)檢查，7次痰涂片找真菌，3次痰培養(yǎng)及腦脊液、顱內(nèi)引流液培養(yǎng)均為陰性。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　抗白血病治療

　　7月9日開始化療三尖杉酯堿（第1-4天，每日靜脈滴注1mg），阿糖胞苷（第1-4天，每日靜脈滴注30mg），足葉乙甙（第1-4天，每日靜脈滴注100mg），甲磺酸伊馬替尼（每日600mg）。停止化療以后給予博欣（丙種球蛋白）（第1-4天每日靜脈滴注20g）以進行支持治療。8月8日骨髓穿刺顯示：骨髓增生活躍，淋巴細胞占0.18，其中幼稚淋巴細胞占0.09，仍為部分緩解?；颊哂?月9日再次化療，足葉乙甙（第1-5日靜脈滴注100mg），阿糖胞苷（第1-14日靜脈滴注30mg），甲磺酸伊馬替尼每日600mg，持續(xù)使用。8月23日骨髓穿刺：骨髓增生活躍，淋巴細胞占0.18，其中幼稚淋巴細胞占0.008，達到完全緩解。

　　討論

　　Ph染色體是急性淋巴細胞白血病最常見的染色體異常之一，約25%的患者可以檢測出Ph染色體。Ph+ALL與Ph-ALL相比較，前者具有外周血白細胞計數(shù)高，原、幼粒細胞比例高，年齡較大，L2亞型多見，Ph+ALL易并發(fā)腦膜白血病，CR率低，CR后易復(fù)發(fā)等預(yù)后不良特征［1］。本例患者與之基本吻合。針對Ph染色體設(shè)計的基因靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼，即信號傳導(dǎo)途徑抑制劑STI571，通過競爭性抑制酪氨酸激酶的ATP結(jié)合位點而阻斷酪氨酸磷酸化，特異性抑制白血病轉(zhuǎn)化過程中bcr/abL信號傳導(dǎo)途徑的異常活化，促進其凋亡而發(fā)揮治療作用。據(jù)近5年文獻報道，甲磺酸伊馬替尼治療復(fù)發(fā)難治Ph+ALL可以取得較好的治療效果［2］，甚至用于異基因移植后復(fù)發(fā)患者的補救性治療［3，4］。這些預(yù)后差的患者在接受甲磺酸伊馬替尼單用或聯(lián)合化療后，能獲得顯著的臨床和分子生物學(xué)緩解，從而為患者爭取時間和機會以接受下一步強化治療，如異基因干細胞移植［5，6］。然而，甲磺酸伊馬替尼存在耐藥問題，其可能的機制是bcr/abl上ATP結(jié)合位點的高突變率［7］。由于耐藥迅速發(fā)生并導(dǎo)致疾病進展，因此對復(fù)發(fā)難治性Ph+ALL給予甲磺酸伊馬替尼而獲得CR之后，應(yīng)該在數(shù)周內(nèi)行異基因干細胞移植以避免耐藥復(fù)發(fā)［3，6］。Ph染色體及其融合基因bcr/abl是具有評估預(yù)后和決定治療策略價值的分子標志。因此，對于成人ALL患者應(yīng)重視檢測Ph染色體和bcr/abl融合基因。

　　霉菌性肺炎X線表現(xiàn)多種多樣，可呈散在性小結(jié)節(jié)影、斑片影、腫塊及空洞、片狀融合影等。但曲霉菌在肺內(nèi)形成的霉菌球則較為特殊：形成邊緣光滑、整齊球形致密影，其洞內(nèi)致密物呈類圓形大小不一，小者2-3mm，大者6-7cm.球塊內(nèi)密度不甚均勻，部分病例有鈣化。洞內(nèi)結(jié)節(jié)影可隨重力和體位而移動，似洞內(nèi)游離體?？斩疵咕蚺c空洞壁之間有新月狀空隙，稱空氣新月征［8］。本例患者胸片影像非常符合曲霉菌肺炎。

　　侵襲性曲霉菌（invasiveaspergillosis，IA）的常見侵入途徑為：①呼吸道如氣管和肺，這是最常見的。②鼻旁竇（篩竇、蝶竇等）、中耳、乳突曲霉菌感染直接侵犯這些部位繼而破壞與顱內(nèi)間隔較薄的骨壁，進而侵犯到顱內(nèi)［9］。本例患者頭顱經(jīng)CT證實有篩竇炎。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　侵襲性曲霉菌感染診斷困難，多數(shù)在尸檢時才發(fā)現(xiàn)。國際性調(diào)查結(jié)果顯示白血病患者尸檢所見侵入性真菌感染的發(fā)生率為25%［10］。而50%以上癌癥患者的侵入性真菌感染的血培養(yǎng)結(jié)果可能為陰性［11］。如果根據(jù)傳統(tǒng)的診斷標準（多次血培養(yǎng)或組織檢查陽性）證實發(fā)生了侵入性真菌感染，此時再進行抗真菌治療往往太遲。當具有高危因素的患者出現(xiàn)不能解釋的發(fā)熱、肺浸潤、抗生素治療無效，應(yīng)警惕真菌感染。本病例正是通過結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、胸片及頭顱CT的結(jié)果診斷的。對于這樣的病人提倡早期經(jīng)驗性治療。曲霉菌顱內(nèi)感染單純用抗真菌藥物或手術(shù)治療效果差，死亡率較高。如果手術(shù)與抗真菌藥物聯(lián)合治療，則療效明顯提高。Ph+ALL化療后并發(fā)嚴重的肺、腦曲霉菌感染一般預(yù)后極差；成功誘導(dǎo)骨髓緩解并在有效抗真菌基礎(chǔ)上行開顱手術(shù)而且治療成功，患者存活，這在國內(nèi)尚無報道。針對白血病細胞分子靶向治療的嘗試及早期經(jīng)驗性選用抗真菌藥物是本例患者治療成功的重要原因。

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