【摘要】目的探討肺大細胞癌臨床特點和病理分型。方法對1978～1997年手術(shù)切除的54例肺大細胞癌的病理資料與臨床資料進行了分析。結(jié)果54例大細胞癌中有透明細胞癌6例，巨細胞癌1例。男女之比為5∶1（45/9），男性明顯多于女性；肺大細胞癌占肺癌切除病例的1.28%；平均存活時間為23個月，P53蛋白過度表達，陽性率為65%（13/20），介于鱗癌、腺癌與小細胞癌之間，增殖細胞核抗原（PCNA）免疫組化染色陽性率為100%（20/20）。結(jié)論肺大細胞癌作為一種病理類型，已不利于臨床的診斷及治療，建議將肺大細胞癌分成鱗分化型、腺分化型、神經(jīng)內(nèi)分泌型、未分化型。

　　肺大細胞癌（largecelllungcancer，LCLC）發(fā)生率雖然不高，但卻是肺癌中的一個重要組織類型，無論是病理或臨床等方面都有其特征。它是一種未分化癌，細胞又較大，故又稱大細胞未分化癌；多為周圍型，手術(shù)切除率較高，治療效果及預后具有不確定性，但與亞型有一定關(guān)系。因為診斷時受主觀因素的影響較大，而且與未分化或低分化鱗癌和腺癌難于區(qū)分，所以LCLC的分型及組織發(fā)生一直存在爭議。我院1978～1997年經(jīng)手術(shù)切除肺癌患者共4686例，其中經(jīng)手術(shù)病理證實且資料完整的大細胞癌有54例，現(xiàn)結(jié)合其臨床和病理進行分析討論。

　　材料與方法

　　回顧性分析了54例手術(shù)切除的LCLC患者，重新閱讀病理切片并確定診斷。對其中透明細胞癌的病例進行了有關(guān)泌尿系統(tǒng)的檢查，除外了轉(zhuǎn)移癌的可能性。54例中男45例，女9例。年齡44～72歲，平均57歲。病變部位：右上葉18例，右中葉4例，右下葉8例；左上葉16例，左下葉8例。腫瘤直徑1.5～13cm。TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為24、9和21例。淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移者26例，N1、N2、N3分別為16、7和3例。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　標本經(jīng)10%（ml/ml）甲醛固定，石蠟包埋切片，作蘇木精-伊紅染色、過碘酸雪夫染色，部分作了澳辛藍、網(wǎng)織纖維、Maon三色等特殊染色。另外，20例作了P53蛋白、增殖細胞核抗原（PCNA）免疫組化（法）染色?？筆53蛋白的單克隆抗體DO-1和PCNA的單克隆抗體PC-10工作濃度均為1∶100。

　　陰性對照用正常小鼠血清替代一抗作為替代對照。陽性對照用公司隨贈的陽性對照片。

　　P53染色陽性細胞核內(nèi)有棕黃色顆粒，陰性細胞核為藍色，胞漿不著色。高倍鏡下連續(xù)計數(shù)1000個細胞并計算陽性核百分比，用-、+、++、+++表示，陽性細胞＞60%為+++，30%～60%為++，1%～29%為+，未見陽性為-.PCNA染色結(jié)果及判斷標準與P53相同。

　　結(jié)果

　　我院20年間手術(shù)切除肺癌4686例，診斷明確且資料完整的手術(shù)切除LCLC54例，加上診斷明確但資料不完整的6例，發(fā)生率為1.28%，男性明顯多于女性（5∶1）。發(fā)生于肺上葉最多，32例，占57%；以周圍型多見，占83%，中心型僅占17%；淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移者26例，占48%。其中有透明細胞癌6例，巨細胞癌1例。有完整隨訪資料的病例20例，平均生存時間為23個月，5年生存率為4%。

　　抑癌基因P53蛋白染色13例陽性，陽性率為65%（13/20）。PCNA免疫組化染色陽性率為100%（20/20），且均為中、強度陽性，在一些分裂中的細胞如增生的淋巴細胞可有細胞漿弱陽性表達，但在正常組織中未見陽性染色。

　　討論

　　一、發(fā)生率LCLC的發(fā)生率相對較低，不同報道差別較大。如Hammar［1］統(tǒng)計了10年間589例的肺癌中，LCLC占25例（4％）；然而Delmonte等［2］報告，LCLC占肺癌的11％～20％。本組材料表明，LCLC僅占1.28%，所占比例較低，與Delmonte等的結(jié)果差別較大，可能與對LCLC的診斷標準的把握不一致有關(guān)。我們在診斷時掌握的標準極其嚴格，最大程度上排除了鱗癌及腺癌，但是也有可能將一部分LCLC劃進了鱗癌或腺癌。

　　相反，診斷標準掌握得較松，LCLC中就會摻進較多的鱗癌或腺癌。

　　二、性別與年齡本組材料顯示，男女之比為5∶1，男性明顯多于女性。年齡均在40歲以上，平均58歲，表明LCLC患者發(fā)病年齡在所有肺癌中偏高。這與文獻報道是一致的。

　　三、臨床特點

　　1.臨床表現(xiàn)：患者主訴多為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、咳血等，與其它類型的肺癌相同，無特異性癥狀及體征，但其中1例巨細胞型肺癌臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱、肝腫大、溶血性貧血等特殊征象，病變進展迅速，從發(fā)病到死亡僅4個月。透明細胞型肺癌容易誤診為泌尿生殖系統(tǒng)透明細胞癌，所以應(yīng)進行必要的泌尿生殖系檢查，供病理診斷時參考。

　　X線表現(xiàn)，LCLC多為周圍型，腫物直徑多大于3cm，一般表現(xiàn)為腫塊狀陰影，邊緣較光滑，輪廓不整，周圍可見壓迫征像，大多有切跡，腫塊密度均勻。以肺上葉最多見，本組54例中上葉占34例（57%）。

　　2.腫瘤標記測定：據(jù)池田等對各型肺癌患者血清中主要腫瘤標記的測定，LCLC的癌胚抗原（CEA）陽性率為52％［而腺癌為68％，鱗癌為55％，小細胞肺癌（SCLC）為57%］，鱗癌抗原（SCA）為14％（而鱗癌為49％，腺癌16.6％，SCLC為0）。

　　P53蛋白檢測可作為判斷肺癌患者預后的一個重要參考指標。目前常用的免疫組化方法檢測到的P53蛋白多為突變型，本組用的抗P53蛋白單克隆抗體DO-1，能識別存在于所有P53蛋白的近氨基端位點，即能檢測出所有類型的過度表達的P53蛋白。國外文獻報道，陽性率為88%（腺癌為59%，鱗癌為69%）［3］，與我們的結(jié)果基本一致。

　　其中腺癌和鱗癌的陽性率最低，小細胞癌陽性率最高，LCLC的表達恰介于二者之間，這與大細胞癌并不是一個單純的肺癌類型的觀點是一致的。LCLC應(yīng)該包括鱗癌、腺癌、鱗腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（與小細胞癌相似）和未分化癌［4］。

　　3.預后情況：LCLC預后很差，據(jù)報道5年生存率很低，Ⅰ期為28%，Ⅱ期僅為2%。過去認為LCLC之生物學特征和預后均介于鱗癌和腺癌之間，是不確切的。近幾年報告的資料表明，在整個非小細胞肺癌（CLC）中，LCLC的預后最差，如一般報告LCLC術(shù)后的5年生存率為26.7％～30％（而腺癌為34.1％～36.3％，鱗癌為42.5％～46.8％），特別是Ⅲ期患者幾乎為零。本組材料表明LCLC患者平均存活時間為23個月，5年存活率為4%，其中1例肺巨細胞癌僅生存4個月。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　四、病理分型雖然LCLC在肺癌組織學分類中一直屬于獨立的一個類型，世界衛(wèi)生組織（WHO）將巨細胞癌和透明細胞癌作為其兩個亞型［5］，但因其病理形態(tài)、分型及組織發(fā)生都較為復雜，所以對這種分類并未達成共識。

　?。?）在實際工作中，病理工作者常常把大細胞癌作為一個“廢紙簍”，將難以診斷為鱗癌、腺癌或腺鱗癌的那一部分放到LCLC這一類型中，在診斷過程中，由于受經(jīng)驗和水平不同的影響，以及光鏡觀察的局限，會不同程度將一些分化差的鱗癌、腺癌或腺鱗癌診斷為LCLC。

　?。?）從細胞分化的角度看，腫瘤是由于腫瘤細胞的生長和分化失去控制的結(jié)果，有時出現(xiàn)雙向或多向分化的現(xiàn)象，這在肺腫瘤中更為普遍。

　?。?）在臨床治療上存在分歧。傳統(tǒng)上把LCLC當作腺癌來治療，但療效及預后有較大差別。肺鱗癌、腺癌和小細胞癌的治療方法及效果不同，預后也不一樣，一般認為鱗癌的預后比腺癌、混合型癌及小細胞癌為好。所以有必要重新審視LCLC及其病理亞型。

　　近來，電鏡及免疫組化技術(shù)的發(fā)展為研究和理解LCLC的多種表型提供了強有力的工具。光鏡診斷為LCLC，在電鏡下則可見到鱗狀細胞和（或）腺細胞或神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒、未分化等形態(tài)特征；免疫組化檢測其細胞角化蛋白（cytokeratin，CK）、CEA及烯醇化酶（enolase）出現(xiàn)了不同的陽性表達。表明LCLC不是單一的組織類型，而是含有多種成分的混合型癌。

　　根據(jù)電鏡、免疫組化結(jié)果及臨床特點，我們建議將LCLC作如下分類：

　?。?）鱗分化型；（2）腺分化型；（3）神經(jīng)內(nèi)分泌型；（4）未分化型。將具有腺鱗分化特點的歸入腺分化型。從臨床角度看，把未分化型作為LCLC，而其它三型則分別歸到鱗癌、腺癌和小細胞癌中更有利于臨床制定治療方案，判斷療效。

　　所以，在光鏡下診斷LCLC要嚴格掌握診斷標準。首先，不要把一些未分化或低分化腺癌和鱗癌，甚至混有少量大細胞成分的小細胞癌劃到LCLC中。另外，凡是診斷為LCLC的患者，若條件允許，應(yīng)盡可能作電鏡和有關(guān)免疫組化的檢查以確定其類型，為臨床制定合理、有效的治療方案提供依據(jù)。