【摘要】下丘腦有重要的體溫調(diào)節(jié)作用。在下丘腦中發(fā)現(xiàn)了大量的P1，P2受體組。發(fā)熱時(shí)，胞外的嘌呤核苷和核苷信號(hào)分子［如ATP（三磷酸腺苷），腺苷］，通過(guò)作用于特殊的受體（各自的P1、P2）發(fā)揮著重要的作用。盡管降低體溫的調(diào)節(jié)機(jī)制還沒(méi)有完全清楚，但已顯示許多細(xì)胞因子可導(dǎo)致或調(diào)節(jié)低體溫。最近研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素-Ⅱ（AngⅡ）和它的受體參與正常體溫的調(diào)節(jié)。低體溫與人體疾病、健康密切相關(guān)，如在許多缺血性疾病時(shí)，降低體溫可降低機(jī)體代謝從而減少缺血性的損害，反之，升高體溫使病情惡化。老年人自身調(diào)節(jié)體溫的能力比年輕人差，葡萄糖代謝降低可導(dǎo)致低體溫，同時(shí)也是導(dǎo)致Tau（硫磺酸-神經(jīng)微管相關(guān)蛋白）高磷酸化的原因之一。低體溫導(dǎo)致部分溫度調(diào)節(jié)能力弱的人發(fā)生阿爾茨海默病（AD），同時(shí)還是引起該患者糖尿病的一個(gè)因素。因此，研究體溫的調(diào)節(jié)機(jī)制及低體溫對(duì)人體的影響有重要的意義。

　　【關(guān)鍵詞】低體溫；下丘腦；血管緊張素-Ⅱ；絲/蘇氨酸磷蛋白磷酸酶；硫磺酸-神經(jīng)微管相關(guān)蛋白

　　人體具有相對(duì)較恒定的體溫，以便適應(yīng)正常的生命活動(dòng)的需要。體溫的相對(duì)恒定是在體溫的調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下通過(guò)多種因素的參與而實(shí)現(xiàn)的。體溫的調(diào)節(jié)效應(yīng)可引起一系列代謝和功能的改變，以利于機(jī)體更好地適應(yīng)環(huán)境。低體溫癥是指人的體溫已降至35℃之下。發(fā)病的主要原因是人體對(duì)寒冷的調(diào)節(jié)能力低下，體內(nèi)的產(chǎn)熱減少，皮膚血管不能很好地收縮，熱量嚴(yán)重喪失，致使體溫不能維持在正常水平，容易隨環(huán)境溫度降低而降低。人進(jìn)入老年期后，感覺(jué)系統(tǒng)功能和代謝功能衰退、體質(zhì)比較虛弱，如不注意防寒保暖，一些代謝功能衰退，體質(zhì)虛弱多病的老年人，極易患低體溫癥。

　　1.體溫的調(diào)節(jié)

　　1.1　體溫的自身調(diào)節(jié)熱能通過(guò)各種途徑在機(jī)體之間進(jìn)行交換。較低的組織溫度刺激溫度感受器，通過(guò)生熱作用和血管收縮，調(diào)節(jié)體溫在一個(gè)窄的范圍。當(dāng)體表和深部的溫度感受器同時(shí)受到低溫刺激，或僅外界制冷而影響到溫度感受器時(shí)，發(fā)生這種反應(yīng)。對(duì)寒冷的反應(yīng)與機(jī)體的產(chǎn)熱和散熱有關(guān)，包括高強(qiáng)度長(zhǎng)時(shí)間的寒冷刺激、伴隨的活動(dòng)、代謝反應(yīng)的強(qiáng)弱以及個(gè)體特征，如體質(zhì)、年齡、性別。冷應(yīng)激能快速超過(guò)人的自身體溫調(diào)節(jié)，某些程度上可導(dǎo)致一些體溫調(diào)節(jié)能力較差的人死亡［1］。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　1.2　下丘腦對(duì)體溫的調(diào)節(jié)下丘腦有很重要的調(diào)節(jié)體溫的作用，在體溫調(diào)定點(diǎn)的限制下，通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)以及能量代謝循環(huán)的作用，使體溫達(dá)到一個(gè)平衡［2］。內(nèi)源性大麻（化學(xué)成分，可指任何一種，如大麻醇、四氫大麻醇）系統(tǒng)中的大麻素通過(guò)改變一些神經(jīng)遞質(zhì)［包括突觸前和突觸后四氫大麻酚（THC）］的水平而調(diào)節(jié)體溫。大麻素改變體溫是一種濃度依賴性效應(yīng)：高濃度可降低體溫，低濃度升高體溫?？刂拼舐樗乜蓽p少熱的產(chǎn)生［3］。在下丘腦中發(fā)現(xiàn)了大量的P1、P2受體組。發(fā)熱時(shí)，細(xì)胞外的嘌呤核苷和核苷信號(hào)分子［如ATP（三磷酸腺苷），腺苷］，通過(guò)作用于特殊的受體（各自的P1、P2）發(fā)揮著重要的作用。重要的是，發(fā)熱時(shí)可調(diào)節(jié)ATP和腺苷的釋放，同時(shí)也參與心血管和呼吸系統(tǒng)的中樞性調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦前部胞外的ATP的水平控制發(fā)熱的進(jìn)展。下丘腦前部的熱敏感神經(jīng)元主要調(diào)節(jié)ATP對(duì)體溫的調(diào)節(jié)。ATP引起釋放的細(xì)胞因子對(duì)下丘腦對(duì)發(fā)熱時(shí)體溫的調(diào)節(jié)表面上看起來(lái)并不起重要作用。但當(dāng)阻斷P2受體時(shí)，ATP相關(guān)信號(hào)可引起外周的致熱源的細(xì)胞因子大量釋放。下丘腦前部的腺苷在發(fā)熱時(shí)可控制體溫值。研究發(fā)現(xiàn)嘌呤調(diào)節(jié)發(fā)熱反應(yīng)時(shí)，作用于機(jī)體的體溫時(shí)就好比“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)”（大腦對(duì)外周）的方式，是否涉及細(xì)胞因子的釋放或作用不清楚，但很可能涉及P1、P2受體的作用［4］。

　　1.3　血管緊張素-Ⅱ（AngⅡ）對(duì)體溫的調(diào)節(jié)最近發(fā)現(xiàn)AngⅡ與正常的體溫調(diào)節(jié)和發(fā)熱有關(guān)。外源性的AngⅡ降低機(jī)體中心體溫，內(nèi)源性的AngⅡ有在熱環(huán)境中喪熱和冷環(huán)境下生熱作用，從而維持體溫在某一定點(diǎn)。在發(fā)熱時(shí)，大腦中的內(nèi)源性AngⅡ和其Ⅰ型受體作用調(diào)節(jié)發(fā)熱度。在致熱源導(dǎo)致發(fā)熱之初，大腦的內(nèi)源性AngⅡ通過(guò)前列腺素E2作用于其Ⅱ型受體促進(jìn)發(fā)熱。高熱時(shí)脂多糖（LPS，2μg/kg，iv）產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如白介素-1）參與內(nèi)源性AngⅡ和它的Ⅰ型受體作用的過(guò)程。同時(shí)，高濃度的LPS（50~5000μg/kg）注入動(dòng)物體內(nèi)可降低體溫。這種降低體溫的啟動(dòng)因子很可能是腫瘤壞死因子（TNF）。從上述提到的AngⅡ引起LPS產(chǎn)生細(xì)胞因子（如白介素-1β）看出，TNF的產(chǎn)生很可能也是LPS作用于AngⅡ的結(jié)果，同時(shí)TNF的產(chǎn)生也導(dǎo)致了LPS相關(guān)性低體溫［5］。

　　1.4　細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用降低體溫的調(diào)節(jié)機(jī)制還沒(méi)有完全清楚，但已顯示細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素、γ-干擾素可導(dǎo)致或調(diào)節(jié)低體溫。以前文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)TNF-α起內(nèi)生制冷劑的作用，但I(xiàn)L-10調(diào)節(jié)TNF-α的產(chǎn)生或釋放，參與降低體溫的機(jī)制。IL-1和IL-6是典型的內(nèi)生制冷劑，能在病毒性或細(xì)菌性炎癥時(shí)導(dǎo)致低體溫。在低體溫時(shí)內(nèi)生性的γ-干擾素的作用還沒(méi)有證實(shí)，但注射這種細(xì)胞因子能增加其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步降低體溫［6］。

　　2.低體溫對(duì)老年人的影響

　　2.1　低體溫與阿爾茨海默?。ˋD）AD是由慢性進(jìn)行性腦退變引起的最常見(jiàn)的成人癡呆癥，其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而急劇上升。在此類(lèi)病人的大腦中有一部分腦區(qū)的葡萄糖和能量代謝降低。正常的硫磺酸-神經(jīng)微管相關(guān)蛋白（Tau）可穩(wěn)定神經(jīng)元的細(xì)胞支架，然而，高磷酸化的Tau則擾亂神經(jīng)元微管，同時(shí)干擾神經(jīng)元內(nèi)的細(xì)胞器的轉(zhuǎn)運(yùn)，最終導(dǎo)致突觸功能的紊亂，神經(jīng)元功能的削弱與衰退。AD患者的低體溫癥導(dǎo)致Tau蛋白的高磷酸化。低體溫通過(guò)影響主要的激酶以改變磷酸酶活性，從而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)作用。通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)在同一溫度下，改變葡萄糖的濃度對(duì)Tau的磷酸化沒(méi)有任何影響。研究顯示，抑制磷酸酶的老鼠，在饑餓時(shí)Tau發(fā)生高磷酸化。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在寒冷刺激和冬眠時(shí)一些動(dòng)物的Tau發(fā)生高磷酸化。降低葡萄糖利用導(dǎo)致饑餓的老鼠可引起其皮層和海馬的Tau的可逆性高磷酸化。同時(shí)，低體溫癥是AD的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。研究還發(fā)現(xiàn)，參與調(diào)節(jié)Tau磷酸化水平的所有因素通過(guò)絲/蘇氨酸磷蛋白磷酸酶（PP2A）的抑制，糖原合成酶-3（GSK-3）和其他激酶的激活相互影響，其中年齡相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變可抑制PP2A，激活GSK-3和其他激酶。PP2A催化許多蛋白激酶［GSK-3、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶-5（cdk-5）等］的低磷酸化。最近發(fā)現(xiàn)在生物體外，低體溫可使PP2A等磷酸酶的活性呈線性降低。且在病人的大腦中，PP2A的缺乏是更明顯的，包括PP2A的表達(dá)水平以及其活性。用藥物或基因手段直接作用于老鼠體內(nèi)PP2A時(shí)，小部分的高磷酸化的Tau聚集于核周，類(lèi)似于紊亂的前期變化。因此，控制Tau的磷酸化對(duì)揭開(kāi)上述病變的機(jī)制有很大意義。抑制導(dǎo)致Tau磷酸化的蛋白激酶或PP2A的活性可用于治療AD和干預(yù)Tauopathies.目前，在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了針對(duì)Tau高磷酸化的特殊激酶抑制劑［7］。醫(yī)學(xué)-教育網(wǎng)-搜集整理

　　2.2　低體溫與糖尿病老年人自身調(diào)節(jié)體溫的能力比年輕人差。低體溫癥導(dǎo)致了一些溫度調(diào)節(jié)能力削弱的人發(fā)生AD時(shí)，還是引起糖尿病的一個(gè)因素，這種糖尿病在注射胰島素后，可引起發(fā)作性低血糖。胰腺B細(xì)胞的細(xì)胞膜中存在ATP依賴性鉀通道（K+-ATP通道），把細(xì)胞的能量代謝與細(xì)胞膜的電活動(dòng)聯(lián)系在一起。K+-ATP通道可調(diào)節(jié)胰島素的分泌。許多的證據(jù)支持了K+-ATP通道調(diào)節(jié)胰島素靶組織中的葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)這一假設(shè)。我們知道，胰島素的作用依賴于靶細(xì)胞能量的水平，K+-ATP通道可能是這個(gè)過(guò)程中效應(yīng)器。降低體溫可使鉀通道開(kāi)放，通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素的水平而調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝［8］。目前已有足夠的證據(jù)表明胰島素的許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)元的Tau磷酸化有聯(lián)系。例如：神經(jīng)元內(nèi)缺乏胰島素受體的老鼠，其GSK-3的活性、PP2A的表達(dá)水平和Tau的高磷酸化都得以增強(qiáng)。這些結(jié)果提示：在磷酸酶活性沒(méi)有任何改變時(shí)，胰島素抵抗使Tau更易發(fā)生高磷酸化［7］。

　　3.結(jié)語(yǔ)

　　體溫降低是對(duì)系統(tǒng)炎癥的體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)，通常被認(rèn)為是機(jī)體的不適應(yīng)。但在系統(tǒng)炎癥反應(yīng)時(shí)，降低體溫可以增加生存率［6］。在大多數(shù)的缺血實(shí)驗(yàn)中，體溫的調(diào)節(jié)和控制是必不可少的。降低體溫可減少大腦的缺血性損傷，相反，高熱可惡化病情。然而大量對(duì)缺血性疾病與體溫的關(guān)系的研究?jī)H都依賴于直腸的溫度。直腸的溫度并不能準(zhǔn)確的反映大腦的溫度，尤其是大腦半球缺血時(shí)。缺血后的體溫改變也不能被很好的監(jiān)測(cè)，一旦耽誤，低體溫就會(huì)惡化病情［9］。1960~1970年之間就開(kāi)始應(yīng)用降低體溫治療外傷性脊髓損傷（traumaticSCI）。雖然這些實(shí)驗(yàn)得出了一些成果，但由于其副作用，從1980年起，這項(xiàng)研究有所減少。然而，在20世紀(jì)末十年起，低體溫又開(kāi)始研究用于外傷性大腦損傷。這就鼓舞了神經(jīng)科學(xué)家做實(shí)驗(yàn)再次評(píng)估低體溫治療外傷性脊髓損傷。低體溫對(duì)實(shí)驗(yàn)性外傷性脊髓損傷的作用的研究結(jié)果已經(jīng)在20世紀(jì)末報(bào)道。盡管低體溫在治療上有功效，但它仍不能保護(hù)嚴(yán)重的外傷性脊髓損傷?，F(xiàn)在，降低體溫已經(jīng)被認(rèn)為是一種有潛力的治療人類(lèi)外傷性脊髓損傷的方法。同時(shí)也正在研究治療外傷性脊髓損傷時(shí)低體溫和藥物的協(xié)同作用，以及怎樣縮小低體溫導(dǎo)致的外傷性脊髓損傷后的二次神經(jīng)元的損害的范圍［10］。

　　然而，低體溫能導(dǎo)致血壓明顯的冷加壓作用，以及由于低溫使血液黏稠度增加（約增加21％），這些都是造成腦卒中及急性心肌梗死的重要原因。低體溫癥可并發(fā)肺炎、胰腺炎，多發(fā)性內(nèi)臟梗死和末梢性壞疽，?？赏蝗凰劳?。冬季寒冷的氣候?qū)先送{很大，有的老人可以因低體溫癥而危及生命。

　　體溫對(duì)人在不同的生理狀態(tài)下有著不同的影響，所以控制合適的體溫對(duì)人類(lèi)健康有重要的意義。藥物通過(guò)不同的方式作用于機(jī)體的溫度。在內(nèi)生或外生致熱源的作用使調(diào)定點(diǎn)升高時(shí)，用退熱劑可降低體溫。運(yùn)用退熱劑可能干擾機(jī)體對(duì)感染的抵抗，掩飾病情，或?qū)е滤幬锏牟涣挤磻?yīng)。藥物通過(guò)以下方式調(diào)節(jié)體溫：改變體溫的調(diào)節(jié)機(jī)制，藥物代謝熱，超敏反應(yīng)等。部分藥物通過(guò)降低體溫調(diào)定點(diǎn)或散熱而降低體溫。藥物通過(guò)作用于調(diào)定點(diǎn)、神經(jīng)遞質(zhì)等之間的平衡，可以阻止發(fā)熱的癥狀和體征出現(xiàn)［2］。

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