血液中循環(huán)流動(dòng)的抗體能夠進(jìn)入大部分組織對(duì)病原體進(jìn)行清除。而“免疫豁免“的組織與器官，比如大腦與外周神經(jīng)系統(tǒng)，則會(huì)通過(guò)血-腦屏障以及血-神經(jīng)屏障阻止抗體的進(jìn)入。然而，在某些情況下抗體能夠通過(guò)某種方式進(jìn)入這些組織器官內(nèi)部發(fā)揮免疫效應(yīng)。

為了研究這一現(xiàn)象背后的機(jī)制，來(lái)自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的AkikoIwasaki課題組利用生殖期孢疹病毒（HSV）感染模型進(jìn)行了試驗(yàn)，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《nature》雜志上。

生殖期孢疹病毒主要通過(guò)粘膜表皮細(xì)胞進(jìn)入宿主體內(nèi)，然后感染宿主背根神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元細(xì)胞。此前研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)向體內(nèi)接種“胸苷激酶”基因缺陷型的HSV（TK-）能夠產(chǎn)生有效的免疫效應(yīng)，從而保護(hù)機(jī)體免受野生型HSV的感染，這一效應(yīng)依賴于組織特異性記憶T細(xì)胞（TRM）的產(chǎn)生。

通過(guò)向陰道接種TK-能夠?qū)е翪D4T細(xì)胞產(chǎn)生大量的IFN-gamma，這對(duì)于TRM以及免疫效應(yīng)的產(chǎn)生具有關(guān)鍵的作用，而如果選擇其它接種方式，則無(wú)法產(chǎn)生TRM，免疫效應(yīng)也會(huì)大打折扣。

在本研究中，作者比較了多種不同的接種TK-的方式，結(jié)果顯示，鼻腔接種能夠產(chǎn)生最為充分的免疫效應(yīng)，而腹腔注射的免疫效應(yīng)最弱。此外，作者證明這種免疫保護(hù)效應(yīng)的產(chǎn)生依賴于B細(xì)胞，因?yàn)橐坏┻x擇B細(xì)胞缺陷型小鼠進(jìn)行感染，則無(wú)法產(chǎn)生有效的免疫效應(yīng)。

之后，作者希望了解這一免疫效應(yīng)產(chǎn)生背后的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)在多種不同的接種方式中，陰道，鼻腔以及腹腔接種均能夠產(chǎn)生循環(huán)的記憶T細(xì)胞，其中陰道接種與鼻腔接種后產(chǎn)生的系統(tǒng)性的HSV-2特異性IgG的水平高于腹腔接種方式，這表明HSV-2的免疫保護(hù)與抗體的產(chǎn)生之間確實(shí)存在相關(guān)性。接下來(lái)，作者希望了解這些循環(huán)流動(dòng)的抗體是如何進(jìn)入背根神經(jīng)節(jié)中的。

雖然有血液-神經(jīng)屏障的存在，但有證據(jù)表明神經(jīng)組織周圍的表皮細(xì)胞在感染之后新生的FcR能夠幫助抗體進(jìn)入這些區(qū)域。為此，作者通過(guò)比較野生型小鼠與FcR缺失突變體小鼠在感染TK-之后的免疫反應(yīng)差異，結(jié)果顯示FcR的缺失并不影響抗體的進(jìn)入。

有一種假設(shè)認(rèn)為系統(tǒng)性循環(huán)的抗體能夠通過(guò)被動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞娇缭窖?神經(jīng)屏障進(jìn)入神經(jīng)組織。作者通過(guò)給小鼠鼻腔接種HSV-2特異性的抗體，發(fā)現(xiàn)這種處理并不能提高其抵抗野生型HSV感染的能力，這一結(jié)果否定了上述假設(shè)。

另一方面，作者通過(guò)給予B細(xì)胞缺失突變體小鼠以TK-的免疫刺激，同時(shí)向其鼻腔中接種HSV特異性抗體，發(fā)現(xiàn)這種處理能夠產(chǎn)生有效的抗病毒免疫反應(yīng)，這說(shuō)明抗HSV免疫效應(yīng)的產(chǎn)生依賴于有活性的抗體，但并不依賴產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞。相反地，如果在接種之前將小鼠體內(nèi)的CD4T細(xì)胞清除，則能夠明顯抑制小鼠的抗病毒免疫反應(yīng)，這說(shuō)明CD4T細(xì)胞對(duì)于抗HSV免疫反應(yīng)的產(chǎn)生具有關(guān)鍵的作用。

最后，作者發(fā)現(xiàn)CD4細(xì)胞的缺失能夠?qū)е陆臃NTK-之后小鼠神經(jīng)組織中抗體數(shù)量的明顯降低，這說(shuō)明CD4T細(xì)胞能夠幫助抗體進(jìn)入神經(jīng)組織中。作者猜想記憶CD4T細(xì)胞可能進(jìn)入了血腦屏障，然后通過(guò)分泌IFN-gamma的方式將抗體一步步“誘導(dǎo)”進(jìn)入屏障內(nèi)部。

首先，他們發(fā)現(xiàn)在接種之后6天左右，神經(jīng)組織中出現(xiàn)了明顯增多的HSV-2特異性CD4T細(xì)胞，其中記憶性CD4T細(xì)胞的數(shù)量大于效應(yīng)CD4T細(xì)胞，而且IFN-gamma大量表達(dá)于CD4T細(xì)胞中。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，記憶性T細(xì)胞進(jìn)入血腦屏障依賴于其表面的粘性分子VLA4以及VCAM1。