The Lancet綜述-原發(fā)性膽汁性肝硬化：

來自美國梅奧醫(yī)院的Carey教授等將從原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病機制以及自然史等方面，全面的講訴本病的治療及其并發(fā)癥，并介紹一些關(guān)于此病的正處于研究階段的治療方法。此文發(fā)表在近期的The Lancet（柳葉刀）雜志上。

認識原發(fā)性膽汁性肝硬化：

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種慢性膽汁淤積性疾病，特點是損傷肝內(nèi)小膽管，導(dǎo)致纖維化和肝硬化等諸多并發(fā)癥。主要的血清學(xué)標(biāo)志物抗線粒體抗體，約在95％的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中可高度特異性檢測到?；颊咄ǔＳ衅诤宛W，這兩者獨立發(fā)生。

Ahrens教授指出，此病現(xiàn)知的特點為女性偏多、過度色素沉著、黃疸、瘙癢、肝腫大、高脂血癥以及伴發(fā)黃瘤病。原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種進行性疾病，其特征是肝內(nèi)小膽管的破壞，遂而導(dǎo)致了匯管區(qū)炎癥、纖維化和肝硬化。然而，許多患者原發(fā)性膽汁性肝硬化并沒有肝硬化，因此，關(guān)于此病的準(zhǔn)確命名仍在商榷中。

血清學(xué)檢測、抗線粒體抗體（AMA）及特定的膽管發(fā)生的病理變化，可認定原發(fā)性膽汁性肝硬化為一種自身免疫性疾病。常規(guī)實驗室檢查提示堿性磷酸酶提高時，此時可診斷為原發(fā)性膽汁性肝硬化。AMA（原發(fā)性膽汁性肝硬化的血清學(xué)標(biāo)志物）在約95％的患者中可見，但在健康成人中小于1％。高堿性磷酸酶和AMA足以診斷此病。

肝活檢不作為一種必要診斷，而AMA缺乏或有一些重疊綜合征時，可作為一種檢測手段。原發(fā)性膽汁性肝硬化常發(fā)于50-60歲的女性。疲勞和瘙癢是原發(fā)性膽汁性肝硬化的最常見的癥狀，兩種癥狀合并可使部分患者變得虛弱。

熊去氧膽酸（UDCA）是目前可接受治療方案，初步結(jié)果顯示可延長肝臟移植的存活時間，特別是當(dāng)在病程早期開始使用，效果更明顯。然而，UDCA并不能治愈此病，且大約40％的原發(fā)性膽汁性肝硬化對熊去氧膽酸不敏感。肝移植是一種可以挽救生命的措施，尤其對失代償期肝硬化患者具有較好的效果。同時，關(guān)于核受體激素的研究表明其可作為一種潛在的治療方式。

如何診斷？

在排除了肝內(nèi)外膽汁淤積癥之后，如若患者AMA陽性合并堿性磷酸酶升高可診斷為原發(fā)性膽汁性肝硬化。多數(shù)患者因?qū)嶒炇覚z查異常而做進一步檢查后得以確診，實驗室檢查異?？稍缬诨颊卟l(fā)臨床癥狀。堿性磷酸酶的升高是診斷的必要條件，血清轉(zhuǎn)氨酶可能很高，但不是主要特征。骨堿性磷酸酶的增加的患者中，應(yīng)當(dāng)進行堿性磷酸酶分餾。

通常在疾病早期總膽紅素是正常的，當(dāng)出現(xiàn)異常值應(yīng)當(dāng)考慮是否為疾病晚期。IgM是通常是升高的，高脂血癥也可常見。約95％的患有原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者可檢測到AMA，在無此疾病的人群中很少見陽性。AMA主要針對線粒體酶家族，2-氧代酸脫氫酶復(fù)合物，其中包括丙酮酸脫氫酶（PDC-E2），支鏈2-氧代酸脫氫酶（BCOADC-E2）和2-氧代-戊二酸脫氫酶（OADC-E2）。

AMA的滴度在1：40以上可認為是陽性。AMA陽性值的大小并不與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，在無此病的肝移植術(shù)后患者中仍可持續(xù)檢測到AMA.其它的自身抗體，如抗核抗體，通?？梢栽谠l(fā)性膽汁性肝硬化患者中檢測出?？筍P100和抗gp210對于診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化具有較高的特異性，可在AMA陰性時輔助診斷。

抗SP100或抗gp210的存在表明此病更具有侵襲性。在膽汁淤積性癥狀和AMA陽性的情況下，肝活檢沒有必要進行的。然而，當(dāng)AMA陰性，如果生物化學(xué)檢測提示混合性膽汁淤積型肝病，或者存有其他合并癥，如非酒精性脂肪性肝炎，可進行肝臟活檢?；ň`樣膽管病變，浸潤膽管周圍，可引起強烈的炎癥反應(yīng)，是原發(fā)性膽汁性肝硬化的特征表現(xiàn)，在只有10%的肝活檢可發(fā)現(xiàn)（如圖1所示），可有淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞以及由多形核細胞形成的肉芽腫。

肉芽腫的形成可能是感染或者其他的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致，故而診斷時，需依賴于肝臟病方面的專家。原發(fā)性膽汁性肝硬化的炎癥活動可影響較小的小葉間和中隔膽管，對大的膽管以及肝外膽管影像甚微。目前，使用最廣的病理分級仍為Ludwig分級，具體為：一期為門脈炎癥、二期為炎癥延伸至匯管區(qū)、三期為間隔纖維化或橋接炎癥、四期為肝硬化階段。

在門脈高壓患者中，進行網(wǎng)狀霉素染色可排除結(jié)節(jié)性再生性增生，此病為原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者無肝硬化時可發(fā)生的并發(fā)癥。在發(fā)現(xiàn)肝功異常時，應(yīng)該進行腹部影像學(xué)檢查，以排除膽道阻塞，可同時了解患者是否具有肝纖維化或門靜脈高壓癥。除非肝硬化患者懷疑肝細胞癌時，原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者不必常規(guī)進行肝外膽管的成像。

肝活檢對于評估肝纖維化仍是一項黃金標(biāo)準(zhǔn)，但是由取樣誤差以及可能并發(fā)嚴(yán)重不良并發(fā)癥，限制了其廣泛應(yīng)用。近年來非侵入性的方法的發(fā)展，能夠用以評估肝纖維化，此種技術(shù)可對整個肝臟進行評估，且發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險以及花費相比肝活檢較低。

肝臟瞬時彈性成像技術(shù)對于原發(fā)性膽汁性肝硬化癥的晚期肝纖維化患者，具有超過90％的靈敏度和特異性。但是此項技術(shù)由于一些適用癥的限制，應(yīng)用并不普遍，例如肥胖、腹水和肝外淤積患者的檢測結(jié)果通常無意義。

原發(fā)性膽汁性肝硬化早期階段的體格檢查通常是正常的。只有不到10％的患者，由于高脂血癥的存在，可能會患有黃色瘤或者黃斑瘤。患有皮膚瘙癢的患者，可能會因長期搔抓導(dǎo)致表皮脫落或者出血。高達50％的患者會有皮膚色素沉著。在疾病晚期，肝硬化門脈高壓癥（蜘蛛痣，肝掌，腹水，脾腫大，肌肉萎縮）的典型癥狀可能會存在。

如何治療？

UDCA是唯一批準(zhǔn)治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物。UDCA可改善的血清肝臟生化指標(biāo)、延緩疾病的進展、延緩食道靜脈曲張的發(fā)展。在疾病早期應(yīng)用熊去氧膽酸可提高患者肝移植無病生存率，整體生存率相比一般人群無明顯差異。三項隨機安慰劑對照試驗研究結(jié)果表明，中度至重度患者使用熊去氧膽酸能夠取得較好的療效。

UDCA是一個天然存在的親水性膽汁酸，UDCA可抑制膽汁酸在腸道中的吸收，增加的膽汁酸膽汁分泌，并可增加肝細胞消除有毒物質(zhì)。在疾病的晚期，膽汁酸在肝細胞中積累造成周圍炎癥，可導(dǎo)致細胞壞死和凋亡。UDCA可發(fā)揮抗炎和刺激膽管分泌碳酸氫的作用，并減少膽汁淤積。最后，熊去氧膽酸膠束形成，從而降低膽汁酸對細胞膜的毒性作用。

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者UDCA用量為13-15毫克/公斤每天。最常見的藥物不良反應(yīng)為大便稀溏（2-9％），頭痛、輕度體重增加，但這些不良反應(yīng)很導(dǎo)致停藥。UDCA并不能對疲勞和瘙癢的癥狀有所影響。其他一些藥物和草藥補充劑已在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中測試，但還沒有研究證明治療效果有效，其安全性同樣有待探究。糖皮質(zhì)激素能偶改善血清生化指標(biāo)和組織學(xué)情況，但可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，在已發(fā)生骨質(zhì)疏松患者中不應(yīng)當(dāng)作為一種長期治療措施。

布地奈德與UDCA連用，在一些小型研究中提示其可改善生化和組織學(xué)情況，而通常不會出現(xiàn)皮質(zhì)類固醇所出現(xiàn)的較大副作用。肝硬化患者不推薦使用布地奈德，因其可損傷肝臟導(dǎo)致一些不可預(yù)知的肝代謝紊亂。幾項研究表明原發(fā)性膽汁性肝硬化可安全應(yīng)用苯扎貝特。將近一半的女性對UDCA無療效，使用苯扎貝特可使有堿性磷酸酶正常。

熊去氧膽酸和苯扎貝特的長期聯(lián)合治療可改善患者堿性磷酸酶，Mayo風(fēng)險評分提示生存率并無差異性。以下藥物，已有研究報道無療效：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、霉酚酸酯、秋水仙素、d-青霉胺、水飛薊素、阿托伐他汀、沙利度胺、拉米夫定和舒林酸。

膽汁酸和核激素和膜受體的相互作用的發(fā)現(xiàn)，在膽汁淤積性肝病已研發(fā)出一些新靶點的藥物（表1）。

表1.潛在的治療藥物

潛在治療靶點
核受體靶點
法尼脂 X 受體	奧貝膽酸
過氧化物酶體增生物激活受體α	苯扎貝特、非諾貝特
維生素 D 受體
維生素 D
膜受體靶點
纖維母細胞生長因子 4	纖維母細胞生長因子 19、纖維母細胞生長因子 19 類似物 NGM202
G 蛋白偶聯(lián) BA 受體 TGR5	TGR5 激動劑 Int-777
頂膜鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運體	頂膜鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運體抑制劑
NGM 282——新型 IFGF-19 類似物

注：奧貝膽酸（INT-747），在多個大型多中心隨機安慰劑對照試驗結(jié)果表明，近一半對UDCA無反應(yīng)的患者，使用后可明顯改善血清生化指標(biāo)。一種FGF-19類似物——NGM282，現(xiàn)在正在進行第二階段臨床試驗。

相應(yīng)臨床癥狀如何處理？

對于原發(fā)性膽汁性肝硬化患者來說，疲勞和瘙癢是最常見的癥狀，這兩種癥狀相比疾病本身對生活質(zhì)量的影響更嚴(yán)重。

1.疲倦：

疲勞是原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者最常見的能夠使人虛弱的癥狀，高達80％的患者可感到疲勞。疲勞與疾病的活動性和階段無關(guān)，在疾病的整個過程可減輕或加重。疲勞患者可能無法工作，并可能與抑郁癥、生活質(zhì)量下降和死亡率增加相關(guān)。疲勞原發(fā)性膽汁性肝硬化的病因不很好理解，但集中介導(dǎo)的機制可能有關(guān)系。

使用UDCA并不會改變疲勞發(fā)生的頻率或嚴(yán)重性。其它試劑，如昂丹司瓊和氟西汀，也無療效。莫達非尼，用于治療失眠障礙，在一項開放試驗中顯示可能具有一些效果，但是在長期持續(xù)服用并沒有顯示出療效。其他原因?qū)е碌钠冢绾蔂柮煞置谑д{(diào)，多重用藥，或阻塞性睡眠呼吸暫停，如果與本病同時存在，應(yīng)積極處理。在沒有有效的藥物治療情況下，患者應(yīng)當(dāng)制定一份良好的生活方式，以調(diào)整狀態(tài)，減輕疲勞。良好的環(huán)境可以提高患者的幸福感，也有助于疾病的恢復(fù)。

2.瘙癢：

瘙癢是原發(fā)性膽汁性肝硬化的第二種最常見的癥狀，約20-70％的可有此癥狀。瘙癢癥的嚴(yán)重程度可包括輕度到重度，有時會使人衰弱。類似疲勞癥狀，瘙癢在疾病的整個過程中的嚴(yán)重程度不一，并且不一定與原發(fā)性膽汁性肝硬化的嚴(yán)重程度或者活動性有關(guān)。

膽汁淤積所引起的瘙癢通常是非常劇烈的，有時患者無法忍受，癢可導(dǎo)致劃傷，擦傷，剝奪睡眠，抑郁甚至有自殺意念。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者早期發(fā)生皮膚瘙癢，往往暗示其疾病更為嚴(yán)重，相比瘙癢較晚的患者，存活率較低。

目前有多種治療瘙癢的方式，但療效各異。熊去氧膽酸并不能減輕皮膚瘙癢患者的瘙癢。消膽胺，增加膽汁酸排泄，是一線治療膽汁淤積瘙癢的藥物。因為此藥的螯合劑特性，膽胺可以結(jié)合其他藥物，因此，應(yīng)獨立使用?？紒硐┌房蓪Υ蠖鄶?shù)原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者的瘙癢癥狀有效，但其具有輕微的副作用，例如胃氣脹或腹瀉。

推薦劑量為4克，每天最多四次，每日第一餐時服用，藥物可結(jié)合致癢原，隨著在膽囊中積聚而分泌到小腸中去。抗生素類，如利福平，150-600毫克/天，可有效緩解瘙癢。有報道指出，其不良反應(yīng)有淤膽性肝炎，腎毒性作用以及溶血性貧血。阿片拮抗劑如納洛酮和納曲酮可使瘙癢癥狀略微減少，為了避免阿片戒斷樣反應(yīng)，推薦開始使用低劑量并逐漸增加。

有研究報道，每日75-100毫克舍曲林，膽汁淤積性肝病患者可改善搔癢癥。苯扎貝特日400毫克，也有效果。昂丹司瓊，一種血清素受體3拮抗劑，在個案報道中可改善瘙癢癥狀，但在兩個安慰劑對照試驗中，其療效是不確定的。經(jīng)常使用的抗組胺藥，很少有研究課證明其有效性。

血漿置換可以在內(nèi)科治療無效可考慮，其療效持續(xù)時間從幾周到幾年不等，這種手段只能是最后的方法。鼻膽管引流是一種有效的，但不是很方便的方法。對于難治瘙癢，分子吸光再循環(huán)系統(tǒng)能夠除去白蛋白結(jié)合物質(zhì)，如膽汁酸和膽紅素。

原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)的病癥：

原發(fā)性膽汁性肝硬化，特別是婦女，伴發(fā)自身免疫性疾?。ū?）的可能性更高。高達55％的患者附加的自身免疫過程。這些疾病的可能會損害生活質(zhì)量，但不減少生存率。

表2.女性自身免疫性疾病與原發(fā)性膽汁性肝硬化

	比例（%）
干燥綜合征	7-34
雷諾氏綜合征	9-13
橋本氏甲狀腺炎	11-13
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎	3-8
銀屑病	6
硬皮病或 CREST	1-2
炎癥性腸炎	1
自身免疫性疾病	33-55
CREST（鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食道運動功能障礙、指端硬化、毛細血管擴張），一種局限性硬皮病?！?/td>

慢性膽汁淤積的并發(fā)癥：

1.骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松癥：

骨質(zhì)疏松是原發(fā)性膽汁性肝硬化的常見并發(fā)癥。大多數(shù)患有原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者患有骨質(zhì)疏松，約20-44％患有骨質(zhì)疏松癥，有發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者發(fā)生的骨質(zhì)減少的原因各異，例如：女性、低體重指數(shù)、高齡、脆性骨折史、晚期膽汁淤積性疾病。

慢性膽汁淤積會導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏癥，其中維生素D是維持骨代謝的必要維生素之一。然而，維生素D缺乏并不完全是原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者的骨質(zhì)減少的原因，這些患者自身可有骨吸收（尿羥脯氨酸）標(biāo)記物的升高以及骨形成標(biāo)記物（骨鈣素）的減少。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者在確診時，均應(yīng)行骨密度檢測。

推薦骨密度測量使用雙能X線骨密度儀，因其測量值可作為金標(biāo)準(zhǔn)，尤其價格較低，輻射量可忽略不計?；颊邞?yīng)注意日常生活方式，避免戒煙，盡量減少飲酒，經(jīng)常參加負重活動和加強鍛煉。當(dāng)患者有骨質(zhì)減少表現(xiàn)時，推薦補充鈣和維生素D.骨質(zhì)疏松癥患者，應(yīng)考慮外加其他的療法，例如，服用雙膦酸鹽治療改善患者骨質(zhì)，并且其具有較好的藥物安全性，患有食管或胃底靜脈曲張的患者應(yīng)避免口服雙膦酸鹽。在一般情況下，不推薦激素替代療法，因其可增加不良事件的風(fēng)險，而不能改善骨密度或降低骨折率。

2.高脂血癥：

大約75-95％的原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者患有高脂血癥，雖然個別患者有時會膽固醇增高，原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者患有高脂血癥一般不會增加罹患動脈粥樣硬化的風(fēng)險?；颊呖捎写x綜合征，然而，這并不會增加患者心血管事件的風(fēng)險。如果患者具有以下指征，如具有高脂血癥家族病史，糖尿病或高血壓，可以使用降脂劑類藥物包括他汀類藥物都可以安全地使用。熊去氧膽酸類，貝特類和奧貝膽酸略有降低血脂作用。

3.維生素缺乏：

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者可有膽汁酸分泌減少，導(dǎo)致脂類吸收不良，其中包括脂溶性維生素。維生素A在約三分之一晚期患者中是降低的。維生素D在約13-33％患者可有降低，維生素D的減少與骨質(zhì)減少相關(guān)骨疾病有關(guān)。相比疾病早期，維生素D缺乏在晚期患者中更為常見。少數(shù)患者可有維生素E缺乏，會導(dǎo)致外周神經(jīng)病，肌病以及免疫紊亂。維生素K在約8-23％患者中可有降低，并可能導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子的減少。

肝硬化相關(guān)并發(fā)癥：

雖然大多數(shù)患者是不發(fā)生肝硬化，但肝硬化是疾病的終末期，患者將面臨肝硬化所帶來的各種危險并發(fā)癥。

1.門靜脈高壓癥：

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者的特點是肝硬化發(fā)病前先有靜脈曲張，6％的早期患者患有靜脈曲張。3-4期患者將有三分之一在5-6年內(nèi)患有食管靜脈曲張，大約有一半的患者會發(fā)生食管靜脈出血。初次出血后三年生存率為50%.

當(dāng)臨床或者病理診斷為肝硬化時，應(yīng)對患者是否患有食管靜脈曲張進行確診。但肝硬化未形成時，是否進行食管靜脈的檢查仍有爭論。血小板計數(shù)低于140000或者更為甚者低于200000，應(yīng)進行食管靜脈的篩查，此時Mayo評分應(yīng)大于4.1.瞬時彈性成像可用于此診斷中。大靜脈曲張的一級預(yù)防包括非選擇性β受體阻滯劑或食管靜脈曲張?zhí)自４鷥斊?a href="http://m.cddzsc.cn/jibing/ganyinghua/" target="_blank" title="肝硬化" class="hotLink">肝硬化發(fā)生小靜脈曲張不需要治療，應(yīng)隨訪2年。失代償期肝硬化并發(fā)小靜脈曲張可考慮使用β受體阻斷劑進行一級預(yù)防，或可隨訪1年。

2.肝癌：

每年原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者約1-6％發(fā)生肝癌。建議每6-12個月，患者應(yīng)進行腹部影像學(xué)檢查以及監(jiān)測α胎蛋白水平。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者發(fā)生肝細胞肝癌的危險因素包括：高齡、男性、門脈高壓、病理學(xué)分級高以及對UDCA無效。

肝移植是治療失代償期肝硬化的標(biāo)準(zhǔn)方式。不適合進行肝移植的患者應(yīng)給予局部治療，如消融或化療栓塞。晚期轉(zhuǎn)移性肝癌或者不適合局部治療的患者使用索拉非尼可提高約3個月的生存率。

3.肝移植：

治療失代償性疾病，肝移植是一個很好的選擇。1年移植物存活率為88％，5年移植物存活率為78％，90-95％患者在移植后1年存活。失代償性肝硬化或肝癌通常為肝移植的指征。在極少數(shù)情況下，頑固性皮膚瘙癢也可進行肝移植。失代償性疾病的發(fā)作期，總膽紅素接近6毫克/分升，或終末期肝病模型評分在12分以上，可考慮入住移植中心，進行肝移植。

肝移植后復(fù)發(fā)性原發(fā)性膽汁性肝硬化的概率可高達25％。血清抗線粒體抗體可在肝移植后持續(xù)存在，因此在肝移植患者中不適用。診斷肝移植后原發(fā)性膽汁性肝硬化癥，需進行肝活檢。肝移植術(shù)后皮膚瘙癢癥狀可消失，但疲勞癥狀可能一直持續(xù)。初步數(shù)據(jù)表明，肝移植后預(yù)防應(yīng)用UDCA可能減少原發(fā)性膽汁性肝硬化復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但是這還不是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

變異綜合征：

1.血清抗線粒體抗體陰性的原發(fā)性膽汁性肝硬化：

5％的原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者，檢測不出血清抗線粒體抗體。血清抗線粒體抗體陰性原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者具有較高的堿性磷酸酶，肝活檢可見其特征表現(xiàn)。血清抗線粒體抗體缺乏的情況下，肝活檢是必須要進行明確診斷的?？购丝贵w，特別是抗gp210和抗SP100抗體，在血清抗線粒體抗體陰性的情況下對于確診原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷是有用的。

血清抗線粒體抗體陰性原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床特點、病情以及對UDCA的療效與血清抗線粒體抗體陽性病例是一樣的。

2.原發(fā)性膽汁性肝硬化與自身免疫性肝炎重疊綜合征：

大多數(shù)患有原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者具有疾病的經(jīng)典特征，但有些患者表現(xiàn)為原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎病的兩種特征。這包括非膽汁淤積性肝損傷、抗核抗體陽性（有或無血清抗線粒體抗體）、同時含有原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎的組織學(xué)特征。

原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎的重疊綜合征可能會在西班牙裔中更常見。最廣泛診斷標(biāo)準(zhǔn)（巴黎標(biāo)準(zhǔn)）需要原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎，這兩種病的特征來診斷重疊綜合征（表3）。

表3.原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷的巴黎標(biāo)準(zhǔn)

	自身免疫性肝病
堿性磷酸酶>2 次 ULN	丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>5 次 ULN
抗線粒體抗體陽性	IgG>2 次 ULN 或平滑肌抗體>1:80
肝活檢提示原發(fā)性膽汁性肝硬化的膽汁特征	肝活檢提示匯管區(qū)或隔膜周圍淋巴細胞碎屑樣壞死
原發(fā)性膽汁性肝硬化與自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷至少需要三個診斷條件中的兩條。ULN = 正常上限

原發(fā)性膽汁性肝硬化與自身免疫性肝炎重疊綜合征相比僅僅患有原發(fā)性膽汁性肝硬化，其自然病史更惡劣，表現(xiàn)為較早出現(xiàn)門脈高壓以及需要施行肝移植。

治療原發(fā)性膽汁性肝硬化與自身免疫性肝炎重疊綜合征的治療措施為UDCA和免疫抑制。很少有經(jīng)典的原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者隨著時間的推移轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝住?

3.單一血清抗線粒體抗體陽性：

單一血清抗線粒體抗體陽性的患者并不少見，0.64％的健康人可檢測出血清抗線粒體抗體，而沒有臨床上明顯的肝臟疾病或異常肝生化指標(biāo)。AMA可為疾病發(fā)生臨床表現(xiàn)前的標(biāo)志物，高達19％的患者5年后將發(fā)展成原發(fā)性膽汁性肝硬化。對于這一人群，是否進行隨訪仍有待商榷，但應(yīng)定期監(jiān)測堿性磷酸酶。

綜合治療：

1.一般注意事項：

原發(fā)性膽汁性肝硬化患者應(yīng)接受甲肝和乙肝疫苗接種。患有慢性肝病不建議經(jīng)常飲酒，應(yīng)避免生的或未煮熟的海鮮，以免感染創(chuàng)傷弧菌。吸煙加速原發(fā)性膽汁性肝硬化的纖維化，因此建議戒煙。

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者患有肝硬化，需要常規(guī)進行靜脈曲張的篩查（每1-3年，取決于檢查結(jié)果）和肝細胞癌檢查（每6-12個月）?；颊叩囊患売H屬有4-6％的風(fēng)險患有原發(fā)性膽汁性肝硬化，但常規(guī)檢查的臨床有效性尚不清楚。

2.妊娠和激素替代：

大多數(shù)婦女患有原發(fā)性膽汁性肝硬化是圍絕經(jīng)期，但在生育年齡可高達25％。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥婦女并不禁忌口服避孕藥，但可以誘發(fā)或加重皮膚瘙癢。

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥婦女的妊娠過程是正常的，并不會增加母親或者胎兒的風(fēng)險。UDCA可在妊娠內(nèi)安全使用。孕婦中有一半將會有新發(fā)瘙癢癥，其中大部分都需要特異性治療。72％病患孕婦的肝功能檢查會升高，而無臨床意義。孕婦患有肝硬化，進行靜脈曲張篩查應(yīng)在孕中期的早期。