難治性克羅恩?。翰煌扑]廣泛開(kāi)展自體干細(xì)胞移植：

克羅恩病是一種胃腸道的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，會(huì)導(dǎo)致終身病體、生活質(zhì)量受損以及預(yù)期壽命的減少。免疫抑制藥物是治療克羅恩病的標(biāo)準(zhǔn)藥物，但有些患者對(duì)這種藥物沒(méi)有反應(yīng)或者失去反應(yīng)。而造血干細(xì)胞移植（HSCT）可能在上述的耐藥病例中發(fā)揮著一定的作用。

同種異體HSCT在基因水平上重置了患者的免疫系統(tǒng)，而自體HSCT能夠通過(guò)免疫消融和未定型干細(xì)胞替代來(lái)清除異常的克隆細(xì)胞，從而產(chǎn)生一個(gè)更新?lián)Q代的T細(xì)胞庫(kù)。很多病例報(bào)告和病例分析都描述了在一部分克羅恩病患者中，給予自體或同種異體HSCT治療能夠使他們獲得長(zhǎng)期免處理性疾病逆轉(zhuǎn)的效果。

為了跟進(jìn)上述研究富有前景而又初步的數(shù)據(jù)，英國(guó)諾丁漢消化疾病中心的Hawkey博士等人進(jìn)行了自體干細(xì)胞移植國(guó)際克羅恩?。ˋSTIC）試驗(yàn)，以評(píng)估自體HSCT對(duì)耐藥性克羅恩病患者的疾病活動(dòng)、粘膜愈合和生活質(zhì)量等方面的效果。這篇論文最近發(fā)表在JAMA雜志上。

研究簡(jiǎn)介：

本設(shè)計(jì)方案采用多中心（6個(gè)歐洲國(guó)家的11個(gè)中心）、小樣本、平行組隨機(jī)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。分為試驗(yàn)組（23例）和對(duì)照組（22例），分別立即接受HSCT（試驗(yàn)組）和標(biāo)準(zhǔn)藥物治療1年后再接受HSCT（對(duì)照組）。

觀察治療時(shí)間為1年，觀察結(jié)束后，進(jìn)行持續(xù)性疾病緩解狀況、克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）、是否至少最后3個(gè)月內(nèi)不使用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑或生物制劑、胃腸道內(nèi)克羅恩病活動(dòng)的放射學(xué)和內(nèi)窺鏡證據(jù)等主要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析。整個(gè)臨床試驗(yàn)完全遵循赫爾辛基宣言，并按照GCP的標(biāo)準(zhǔn)制定并監(jiān)控執(zhí)行。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患有持續(xù)性難治性克羅恩病而無(wú)法耐受手術(shù)的患者；年齡18-50歲；雖然服用除皮質(zhì)激素之外至少3種免疫抑制劑或生物制劑但依然存在受損的生活質(zhì)量（炎癥性腸病調(diào)查表[IBDQ]得分＜170或歐洲生活質(zhì)量的視覺(jué)模擬量表[EQ-VAS]指數(shù)＜85或Karnofsky行為指數(shù)＜80）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并器官衰竭或其他嚴(yán)重并發(fā)癥；活動(dòng)性感染；存在感染風(fēng)險(xiǎn)，包括肺結(jié)核病病史；營(yíng)養(yǎng)不良；研究期間懷孕或者不愿意采取避孕措施的婦女。

所有患者均服用環(huán)磷酰胺和非糖基化粒細(xì)胞集落刺激因子以促進(jìn)干細(xì)胞動(dòng)員。為避免動(dòng)員期間出現(xiàn)免疫抑制，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)定減少或中止患者服用皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物。當(dāng)CD34+細(xì)胞數(shù)超過(guò)20×104/mL時(shí)，患者需要接受白細(xì)胞去除法來(lái)達(dá)到CD34+細(xì)胞數(shù)為3×106～8×106/kg的指標(biāo)。

干細(xì)胞動(dòng)員成功的患者則被隨機(jī)分為立即接受HSCT或者標(biāo)準(zhǔn)藥物治療1年后再接受HSCT.對(duì)立即接受HSCT的患者采取血液及骨髓移植的歐洲團(tuán)體（EBMT）推薦的中等強(qiáng)度治療方案。在治療期間所有患者都能接受普遍性治療。在隨訪期間所有患者都能接受針對(duì)克羅恩病的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療以及腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療。

一般資料：患者在基本條件方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)組與對(duì)照組干細(xì)胞動(dòng)員后CD34+細(xì)胞數(shù)分別為9.0×106/kg和9.2×106/kg；白細(xì)胞去除平均30天后試驗(yàn)組接受HSCT前的預(yù)處理，并于6天后灌注未經(jīng)篩選的干細(xì)胞；移植平均16天后患者的中性粒細(xì)胞數(shù)為0.5×109/L，移植平均18天后，患者的血小板數(shù)為20×109/L.

主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較：在持續(xù)性疾病緩解狀況、最后3個(gè)月內(nèi)無(wú)活動(dòng)性治療以及至少最后3個(gè)月內(nèi)CDAI＜150和放射學(xué)和內(nèi)窺鏡下無(wú)活動(dòng)性病變?nèi)齻€(gè)方面，試驗(yàn)組和對(duì)照組的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在各個(gè)移植中心之間，主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較：在內(nèi)窺鏡下疾病的活動(dòng)情況（由克羅恩病簡(jiǎn)易內(nèi)窺鏡下得分[SES-CD]表示）和患者的生活質(zhì)量（由歐洲生活質(zhì)量的視覺(jué)模擬量表[EQ-VAS]、歐洲生活質(zhì)量的5個(gè)方面調(diào)查表[EQ-5D]、炎癥性腸病調(diào)查表[IBDQ]和Karnofsky行為指數(shù)表示）方面，醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)整理試驗(yàn)組和對(duì)照組的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

安全性評(píng)價(jià)：預(yù)處理和移植后的100天里兩組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的例數(shù)比較后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。感染是最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件，其中5名患者發(fā)生病毒感染，8名患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性膿毒癥，2名患者發(fā)生肺炎，3名患者發(fā)生肛周膿腫。此外，14名患者的克羅恩病病情出現(xiàn)加重，1名患者因急性肝衰竭死亡。

作者主要觀點(diǎn)：

在不能耐受手術(shù)的難治性克羅恩病成年患者中，接受HSCT的患者與接受傳統(tǒng)療法的患者相比，在1年的持續(xù)性疾病緩解狀況方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，反而在試驗(yàn)的毒性方面存在顯著的升高。

因此，不建議對(duì)難治性克羅恩病患者廣泛使用HSCT進(jìn)行治療。

本次研究因缺乏HSCT后患者生存質(zhì)量得到明顯改善的證據(jù)，無(wú)法證明HSCT在實(shí)現(xiàn)持續(xù)性疾病緩解方面具有優(yōu)越性，但這是由研究對(duì)象數(shù)量少且治療后出現(xiàn)較多不良事件造成的。

本次試驗(yàn)中有一名患者因肝衰竭死亡，故將來(lái)采用HSCT對(duì)克羅恩病進(jìn)行研究時(shí)建議預(yù)防性使用去纖維蛋白多核苷酸或膽烷酸護(hù)肝。

本次研究的分析對(duì)將來(lái)再次研究HSCT對(duì)難治性克羅恩病患者的療效起到了一定的指導(dǎo)和保障作用。由于毒性仍將是HSCT治療克羅恩病患者后最大的障礙，故后期的研究試驗(yàn)還應(yīng)注重識(shí)別能提示患者發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)或治療后效果的因素，這樣在臨床實(shí)踐中采用HSCT治療患者才能更安全、更有效。