難治性克羅恩?。翰煌扑]廣泛開展自體干細胞移植：

克羅恩病是一種胃腸道的慢性復發(fā)性炎癥性疾病，會導致終身病體、生活質量受損以及預期壽命的減少。免疫抑制藥物是治療克羅恩病的標準藥物，但有些患者對這種藥物沒有反應或者失去反應。而造血干細胞移植（HSCT）可能在上述的耐藥病例中發(fā)揮著一定的作用。

同種異體HSCT在基因水平上重置了患者的免疫系統(tǒng)，而自體HSCT能夠通過免疫消融和未定型干細胞替代來清除異常的克隆細胞，從而產生一個更新換代的T細胞庫。很多病例報告和病例分析都描述了在一部分克羅恩病患者中，給予自體或同種異體HSCT治療能夠使他們獲得長期免處理性疾病逆轉的效果。

為了跟進上述研究富有前景而又初步的數據，英國諾丁漢消化疾病中心的Hawkey博士等人進行了自體干細胞移植國際克羅恩?。ˋSTIC）試驗，以評估自體HSCT對耐藥性克羅恩病患者的疾病活動、粘膜愈合和生活質量等方面的效果。這篇論文最近發(fā)表在JAMA雜志上。

研究簡介：

本設計方案采用多中心（6個歐洲國家的11個中心）、小樣本、平行組隨機臨床試驗設計方法。分為試驗組（23例）和對照組（22例），分別立即接受HSCT（試驗組）和標準藥物治療1年后再接受HSCT（對照組）。

觀察治療時間為1年，觀察結束后，進行持續(xù)性疾病緩解狀況、克羅恩病活動指數（CDAI）、是否至少最后3個月內不使用皮質激素或免疫抑制劑或生物制劑、胃腸道內克羅恩病活動的放射學和內窺鏡證據等主要指標的統(tǒng)計分析。整個臨床試驗完全遵循赫爾辛基宣言，并按照GCP的標準制定并監(jiān)控執(zhí)行。

納入標準：患有持續(xù)性難治性克羅恩病而無法耐受手術的患者；年齡18-50歲；雖然服用除皮質激素之外至少3種免疫抑制劑或生物制劑但依然存在受損的生活質量（炎癥性腸病調查表[IBDQ]得分＜170或歐洲生活質量的視覺模擬量表[EQ-VAS]指數＜85或Karnofsky行為指數＜80）。

排除標準：合并器官衰竭或其他嚴重并發(fā)癥；活動性感染；存在感染風險，包括肺結核病病史；營養(yǎng)不良；研究期間懷孕或者不愿意采取避孕措施的婦女。

所有患者均服用環(huán)磷酰胺和非糖基化粒細胞集落刺激因子以促進干細胞動員。為避免動員期間出現免疫抑制，根據標準協(xié)定減少或中止患者服用皮質激素和免疫抑制藥物。當CD34+細胞數超過20×104/mL時，患者需要接受白細胞去除法來達到CD34+細胞數為3×106～8×106/kg的指標。

干細胞動員成功的患者則被隨機分為立即接受HSCT或者標準藥物治療1年后再接受HSCT.對立即接受HSCT的患者采取血液及骨髓移植的歐洲團體（EBMT）推薦的中等強度治療方案。在治療期間所有患者都能接受普遍性治療。在隨訪期間所有患者都能接受針對克羅恩病的標準藥物治療以及腸內或腸外營養(yǎng)支持治療。

一般資料：患者在基本條件方面均無統(tǒng)計學差異。試驗組與對照組干細胞動員后CD34+細胞數分別為9.0×106/kg和9.2×106/kg；白細胞去除平均30天后試驗組接受HSCT前的預處理，并于6天后灌注未經篩選的干細胞；移植平均16天后患者的中性粒細胞數為0.5×109/L，移植平均18天后，患者的血小板數為20×109/L.

主要療效評價指標的比較：在持續(xù)性疾病緩解狀況、最后3個月內無活動性治療以及至少最后3個月內CDAI＜150和放射學和內窺鏡下無活動性病變三個方面，試驗組和對照組的組間差異均無統(tǒng)計學意義。在各個移植中心之間，主要療效評價指標的差異無統(tǒng)計學意義。

次要療效評價指標的比較：在內窺鏡下疾病的活動情況（由克羅恩病簡易內窺鏡下得分[SES-CD]表示）和患者的生活質量（由歐洲生活質量的視覺模擬量表[EQ-VAS]、歐洲生活質量的5個方面調查表[EQ-5D]、炎癥性腸病調查表[IBDQ]和Karnofsky行為指數表示）方面，醫(yī)|學教育網整理試驗組和對照組的組間差異均無統(tǒng)計學意義。

安全性評價：預處理和移植后的100天里兩組發(fā)生嚴重不良事件的例數比較后無統(tǒng)計學差異。感染是最常見的嚴重不良事件，其中5名患者發(fā)生病毒感染，8名患者發(fā)生中性粒細胞減少性膿毒癥，2名患者發(fā)生肺炎，3名患者發(fā)生肛周膿腫。此外，14名患者的克羅恩病病情出現加重，1名患者因急性肝衰竭死亡。

作者主要觀點：

在不能耐受手術的難治性克羅恩病成年患者中，接受HSCT的患者與接受傳統(tǒng)療法的患者相比，在1年的持續(xù)性疾病緩解狀況方面沒有統(tǒng)計學上的顯著改善，反而在試驗的毒性方面存在顯著的升高。

因此，不建議對難治性克羅恩病患者廣泛使用HSCT進行治療。

本次研究因缺乏HSCT后患者生存質量得到明顯改善的證據，無法證明HSCT在實現持續(xù)性疾病緩解方面具有優(yōu)越性，但這是由研究對象數量少且治療后出現較多不良事件造成的。

本次試驗中有一名患者因肝衰竭死亡，故將來采用HSCT對克羅恩病進行研究時建議預防性使用去纖維蛋白多核苷酸或膽烷酸護肝。

本次研究的分析對將來再次研究HSCT對難治性克羅恩病患者的療效起到了一定的指導和保障作用。由于毒性仍將是HSCT治療克羅恩病患者后最大的障礙，故后期的研究試驗還應注重識別能提示患者發(fā)生不良反應風險或治療后效果的因素，這樣在臨床實踐中采用HSCT治療患者才能更安全、更有效。