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“悶死”腫瘤的抗癌新策略

眾所周知,氧氣對(duì)于人體細(xì)胞的生存和運(yùn)作都是必需的。不過,癌細(xì)胞卻是個(gè)例外,它們即便在缺氧的情況下仍可快速生長(zhǎng)。有時(shí),腫瘤的快速生長(zhǎng)超過了血管新生的速度,使得某些距離血管較遠(yuǎn)的癌細(xì)胞無法得到充分的氧氣供應(yīng),處于“窒息”狀態(tài)。這時(shí),癌細(xì)胞通過對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行“宏觀調(diào)控”,關(guān)閉了大部分耗氧的生物過程,只留下那些維持存活必需的部分。

缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)在這里發(fā)揮了重要作用。每當(dāng)處于缺氧環(huán)境中時(shí),癌細(xì)胞中的HIF就被激活表達(dá),并通過發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用,降低乃至關(guān)閉線粒體中的耗氧過程,尤其是氧化磷酸化,從而使得糖酵解成為癌細(xì)胞主要的能量產(chǎn)生方式。然而,對(duì)于癌細(xì)胞線粒體之外的耗氧過程在缺氧環(huán)境下的調(diào)控,科學(xué)界至今未能給出答案。

不過,就在最近,來自紐約大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過對(duì)乳腺癌細(xì)胞的研究終于對(duì)這一問題給出了解釋。他們新發(fā)現(xiàn)了蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作用于乳腺癌細(xì)胞的一個(gè)信號(hào)通路,它可以在缺氧條件下關(guān)閉非線粒體內(nèi)的耗氧過程,從而使得癌細(xì)胞得以繼續(xù)存活和生長(zhǎng)。這一重要發(fā)現(xiàn)發(fā)表于最新一期的Nature子刊《Nature Cell Biology》上。

“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了癌細(xì)胞應(yīng)對(duì)缺氧環(huán)境的新機(jī)制,這將為癌癥療法的設(shè)計(jì)帶來新思路:我們可以先讓癌細(xì)胞進(jìn)入一個(gè)缺氧的環(huán)境中,然后再阻斷它們?cè)谶@種環(huán)境中存活的必要機(jī)制。”文章的通訊作者、紐約大學(xué)的Benjamin Neel教授說道。

Neel教授的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),PTP1B蛋白為HER2陽性的乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)所必需,這種類型的癌癥占了所有乳腺癌病例的近20%.當(dāng)PTP1B蛋白缺失時(shí),這類癌細(xì)胞雖然可在正常的培養(yǎng)條件下生長(zhǎng),可一旦處在缺氧環(huán)境中便會(huì)走向死亡。

原來,PTP1B蛋白通過引起另一蛋白R(shí)NF213的表達(dá),下調(diào)了α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶(α-KGDD)的活性。α-KGDD則是參與了DNA和RNA的修復(fù)過程,通過氧化而去除可能導(dǎo)致DNA/RNA序列突變的烷基化修飾。α-KGDD也可以相同的機(jī)理完成對(duì)組蛋白的去甲基化處理,作為表觀遺傳調(diào)控的一部分。因此,α-KGDD本身催化了線粒體外的一種耗氧過程。

至于RNF213蛋白,它其實(shí)是參與蛋白降解泛素化過程中的一種泛素連接酶。值得指出的是,RNF213基因的突變被認(rèn)為于一種名為煙霧?。╩oyamoya disease)的罕見病密切相關(guān)。該病患者的大腦內(nèi)血管異常增生,以至于引發(fā)動(dòng)脈阻塞乃至癲癇。Neel教授認(rèn)為,這一癥狀可能反映的就是血管壁細(xì)胞的異常缺氧反應(yīng)。

他表示,自己的團(tuán)隊(duì)將在這一問題上做進(jìn)一步的研究,“在癌癥研究領(lǐng)域中,我們屢次地看到,某些罕見病研究可能會(huì)揭示細(xì)胞應(yīng)對(duì)脅迫的一些重要機(jī)制。我們希望通過我們的工作,加強(qiáng)對(duì)于煙霧病發(fā)病機(jī)制的理解,并以這些知識(shí)反饋到對(duì)癌癥的研究。”

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