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預防早產(chǎn)的利器:17-己酸羥孕酮

2014-12-16 14:54 醫(yī)學教育網(wǎng)
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盡管新生兒護理已有很大進展,但早產(chǎn)的負擔仍然很重。早產(chǎn)是多個因素造成的,在妊娠早期治療危險因素并不能降低早產(chǎn)率。一項臨床試驗對34%有自發(fā)早產(chǎn)的女性預防性使用17-己酸羥孕酮(17-OHPC)來降低早產(chǎn)的風險。越來越多的證據(jù)表明17-OHPC是有效的。美國匹茲堡大學醫(yī)學院產(chǎn)科的MaisaFeghali等在ELSEVIER上發(fā)表了一篇文章,主要研究17-OHPC的合理性、藥理學、療效以及運用于預防早產(chǎn)時的安全性。

在美國,早產(chǎn)兒的一年死亡率達35%.早產(chǎn)的早期識別和預防的推動,使其峰值從2006年的12.8%降低到2012年的11.5%.某些因素可增加早產(chǎn)的風險,如多胎妊娠、宮頸長度縮短、生殖道感染、吸煙以及早產(chǎn)史等。不幸的是,盡管產(chǎn)科醫(yī)生在過去40年中大力使用抑制藥物(早產(chǎn)宮縮抑制劑)、增強產(chǎn)前護理、產(chǎn)前教育以及讓患者臥床靜養(yǎng),但早產(chǎn)率并沒有降低。

然而,一篇報道徹底改變了早產(chǎn)的臨床治療方式。Meis等報道發(fā)現(xiàn),每周為孕婦注射17-OHPC可使其妊娠37周前早產(chǎn)的發(fā)生率降低34%.試驗表明,17-OHPC可以降低自發(fā)早產(chǎn)率,但是不可以改善由于宮頸長度短縮、多胎妊娠等其他因素導致的早產(chǎn)。

孕激素被認為與妊娠促進和抑制子宮活動相關(guān)。許多動物研究支持孕酮在臨產(chǎn)中的重要調(diào)節(jié)作用。在哺乳動物中,臨產(chǎn)前血漿中孕酮(P)降低而雌激素(E)增加,孕激素撤退是導致分娩的一個必要的步驟。一些證據(jù)表明,胎盤、蛻膜組織及胎膜中P或P/E比值的局部變化在分娩開始時很重要。孕激素撤退理論仍是一個主要的假設(shè)。因此,孕酮是理論化的預防早產(chǎn)的藥物。

1990年,keirse發(fā)表的一項薈萃分析評估了17-OHPC在預防早產(chǎn)中的一系列的作用。研究人員發(fā)現(xiàn),使用17-OHPC治療早產(chǎn)的孕婦,其相對危險度(OR)約為0.50.一項多中心隨機對照試驗(包括463名有自發(fā)早產(chǎn)史的孕婦)將每周注射17-OHPC的單胎妊娠女性和對照組進行比較,發(fā)現(xiàn)17-OHPC可降低早產(chǎn)率。

但在雙胎妊娠中,17-OHPC不能降低早產(chǎn)率且不能治療由于初產(chǎn)婦單胎妊娠和宮頸長度縮短等導致早產(chǎn)的危險因素。因此,目前研究人員僅建議單胎妊娠且有自發(fā)早產(chǎn)史的孕婦使用17-OHPC治療早產(chǎn)。

妊娠時人體內(nèi)會產(chǎn)生大量的黃體酮及其代謝產(chǎn)物17-羥孕酮。17-OHPC不是通過17-羥孕酮對甲苯磺酸乙?;铣杉核嵩型?,屬于親脂性的藥物,在血液中與高度蛋白結(jié)合。它主要存在于人類肝臟代謝細胞色素P450(CYP)酶中,主要在CYP3A4中,而CYP3A5中較少。17-OHPC在肝臟中降解,隨糞便(50%)和尿液(30%)排出,內(nèi)源性類固醇似乎也會影響17-OHPC的新陳代謝。

研究發(fā)現(xiàn)CYP表達的改變會影響17-OHPC的間隙。每周為不同類型的孕婦注射17-OHPC后,研究人員發(fā)現(xiàn):單胎妊娠孕婦的藥物濃度不變;與單胎妊娠女性相比,多胎妊娠女性17-OHPC濃度降低40%;女性雙胞胎、三胞胎也表現(xiàn)出稍短的半衰期(10天)。這些結(jié)果歸因于17-OHPC的間隙,胎兒數(shù)量與藥物濃度或清除率之間沒有聯(lián)系。血漿中的17-OHPC濃度巨大變化可能與妊娠期生理變化以及孕婦的BMI(身體質(zhì)量指數(shù))有關(guān)。

盡管大量數(shù)據(jù)支持孕酮在維持人類成功妊娠中的作用,但外源性孕激素療法在治療早產(chǎn)中的效果是不確定的。大多數(shù)研究支持,炎癥反應以及局部孕激素濃度增加可導致早產(chǎn)。

在一項關(guān)于宮頸長度與17-OHPC關(guān)系的研究中,研究人員在孕婦注射17-OHPC后對宮頸長度進行測量,其結(jié)果表明17-OHPC注射組與對照組并無差別。相反,陰道黃體酮的減少可以降低有早產(chǎn)或者早期宮頸短縮史患者的宮頸短縮率。宮頸細胞,蛻膜,胎膜膠原的合成受孕激素的影響。孕激素的活性似乎限制了膠原酶溶解,改變了細胞因子、CO、前列腺素的產(chǎn)生,限制細胞凋亡。而孕激素拮抗作用幫助受損的蛻膜和滋養(yǎng)層細胞恢復其增殖能力及功能,促進宮頸膠原酶成熟。

孕激素受體(PR)是類固醇和甲狀腺家族的一個成員。它主要分布在細胞核中,存在兩種異構(gòu)體(A和B)。PR-A被認為能抑制孕激素受體基因的轉(zhuǎn)錄,而PR-B增加孕激素受體基因的轉(zhuǎn)錄和維持子宮的平靜狀態(tài)。最近的研究描述了不同的單核苷酸多態(tài)性(SNP)的PR基因啟動子與早產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)。

manuck等得出臨床上使用17-OHPC來預防早產(chǎn)復發(fā),其有效性與PR的多態(tài)性有關(guān)。Varma和Morsman在對比150名使用17-OHPC預防先兆流產(chǎn)和150名早期妊娠出血但未使用藥物的患者后,并沒有發(fā)現(xiàn)17-OHPC對胎兒有任何不利影響。

每周注射17-OHPC的治療方式已被證明可以降低復發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率,降低胎兒和孕婦的風險。然而,其有效性可隨孕婦的BMI、肝臟代謝以及孕激素受體基因的多態(tài)性改變,而補充孕酮預防早產(chǎn)確切的機制目前仍未明確。使用固定劑量后血液中17-OHPC濃度的巨大變化為提高其有效性提供了支持。產(chǎn)科醫(yī)生可通過改變劑量或使用替代藥物來維持血漿中17-OHPC的高濃度水平以提高其有效性,從而達到預防早產(chǎn)的目的。

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