7月27日，中國科學院上海藥物研究所黃蔚課題組在《自然》（Nature）子刊Nature Protocols發(fā)表了題為Chemoenzymatic synthesis of glycoengineered IgG antibodies and glycosite-specific antibody-drug conjugates 的文章，報道了利用化學-酶催化方法制備糖工程抗體與基于糖鏈的定點抗體藥物偶聯(lián)物的新策略。

抗體類生物藥物在治療腫瘤、自身免疫等疾病方面占據(jù)重要地位，其中抗體Fc區(qū)域N-糖鏈通過參與免疫細胞表面Fc受體識別，在抗體的免疫調(diào)節(jié)機制如抗體依賴細胞毒作用（ADCC）和補體依賴細胞毒作用（CDC）等方面發(fā)揮重要作用。黃蔚課題組在前期發(fā)展的抗體糖工程改造技術基礎上（Org. Biomol. Chem. 2016， 9501； J. Am. Chem. Soc. 2012， 12308），利用一類糖苷酶及其突變酶的轉(zhuǎn)糖基化活性，“一鍋法”實現(xiàn)抗體的糖基化單一結構控制，優(yōu)化抗體藥物療效。同時在抗體糖工程化基礎上，在糖鏈底物上引入標記基團，實現(xiàn)小分子毒素藥物的定點偶聯(lián)，為新型抗體藥物偶聯(lián)物的設計提供了新的定點策略。

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）通過將小分子毒素共價連接到抗體上，利用抗體對腫瘤表面抗原的高特異性識別，靶向輸送小分子藥物。傳統(tǒng)的ADC采用隨機偶聯(lián)方法將小分子偶聯(lián)至抗體賴氨酸或半胱氨酸，在偶聯(lián)小分子數(shù)量和位點等方面存在不均一性，為ADC藥物的質(zhì)量控制、PK/PD穩(wěn)定性等帶來困難。采用糖工程技術的糖鏈定點ADC藥物，克服了隨機偶聯(lián)的不均一性，不僅在小分子偶聯(lián)位點和數(shù)量上高度可控，而且將抗體多組分糖鏈結構轉(zhuǎn)化為單一組分，實現(xiàn)了ADC分子的高度均一性，為ADC藥物設計和成藥性優(yōu)化提供了結構優(yōu)勢。

同時，該方法在非治療性抗體試劑的定點偶聯(lián)和標記方面也具有廣泛的應用價值，利用Fc糖鏈定點偶聯(lián)技術可以避免標記修飾對抗體Fab區(qū)域（抗原識別區(qū)）的影響，克服隨機偶聯(lián)對抗體抗原識別造成的實驗差異。

黃蔚課題組長期從事蛋白糖基化調(diào)控、細胞表面糖鏈編輯、糖結構藥物等方向的研究。該文章的第一作者為其課題組的研究生唐峰，馬里蘭大學教授Lai-Xi Wang為第二作者，中科院受體結構與功能重點實驗室成員、中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心青年骨干成員黃蔚為通訊作者。該研究項目得到中組部“青年千人”計劃、國家自然科學基金、中科院“個性化藥物”先導科技專項的資助。

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