痛風是因尿酸生成增多或腎臟排泄功能減弱致血尿酸水平持續(xù)升高，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、滑膜或其他組織器官引起的臨床綜合征，包括痛風性關(guān)節(jié)炎、痛風石、尿酸性腎結(jié)石和痛風性腎病等。近年來，痛風發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，報道稱目前美國成年人痛風患病率為3.9％，約830萬痛風患者。我國普通人群中高尿酸血癥（HUA）患病率約為10％，痛風患病率約為0.84％。痛風的治療方法包括藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療的目的是有效控制血尿酸值，使其能維持目標值＜356μmol／ml（6.0mg／dl）。尿酸結(jié)晶沉積于肌腱、韌帶和神經(jīng)等部位，可致肌腱韌帶破壞、斷裂及神經(jīng)水腫、卡壓等，甚至最終致骨破壞。傳統(tǒng)藥物治療可控制痛風急性發(fā)作，但對于已沉積的痛風石則常常難以清除。手術(shù)切除痛風石相對有效，然而，對于廣泛沉積的痛風石則難以在術(shù)中完全清除。以尿酸氧化酶類藥物為代表的新型藥物為痛風石治療提供了新思路，但仍需進一步探索。

痛風是因尿酸生成增多或腎臟排泄功能減弱致血尿酸水平持續(xù)升高，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、滑膜或其他組織器官引起的臨床綜合征，包括痛風性關(guān)節(jié)炎、痛風石、尿酸性腎結(jié)石和痛風性腎病等。近年來，痛風發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，報道稱目前美國成年人痛風患病率為3.9％，約830萬痛風患者。我國普通人群中高尿酸血癥（HUA）患病率約為10％，痛風患病率約為0.84％。痛風的治療方法包括藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療的目的是有效控制血尿酸值，使其能維持目標值＜356μmol／ml（6.0mg／dl）。尿酸結(jié)晶沉積于肌腱、韌帶和神經(jīng)等部位，可致肌腱韌帶破壞、斷裂及神經(jīng)水腫、卡壓等，甚至最終致骨破壞。傳統(tǒng)藥物治療可控制痛風急性發(fā)作，但對于已沉積的痛風石則常常難以清除。手術(shù)切除痛風石相對有效，然而，對于廣泛沉積的痛風石則難以在術(shù)中完全清除。以尿酸氧化酶類藥物為代表的新型藥物為痛風石治療提供了新思路，但仍需進一步探索。

痛風石預防

高尿酸血癥患者需要從以下幾個方面預防其進一步發(fā)展為痛風石：（1）合理飲食。減少食用含嘌呤高的食物，如肉類、動物內(nèi)臟、濃的肉湯、海鮮、菌類等；減少酒精攝入，尤其是啤酒的攝入量，因其與血尿酸水平呈線性相關(guān)。（2）控制相關(guān)慢性疾病。積極治療和控制與尿酸增高有關(guān)的內(nèi)科疾病，如腎功能不全、高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病伴發(fā)痛風。（3）謹慎服用致高尿酸藥物。某些藥物長時間應用可導致血尿酸增高，如袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、糖皮質(zhì)激素、胰島素和β－受體阻滯劑等都可阻止尿酸排泄。（4）痛風易感患者。男性、年齡＞40歲、肥胖、有高尿酸血癥家族史、靜坐生活方式等為痛風的高危因素，該類人群需常規(guī)體檢監(jiān)測血尿酸水平。在痛風石的治療中，預防是最重要的步驟之一。單純HUA未進展為痛風的患者，無論男女，血尿酸（SUA）控制目標值均為SUA＜356μmol／L（6mg／dl）。

痛風石的診斷

痛風石是痛風的晚期表現(xiàn)，治療也更為困難。早期準確診斷高尿酸血癥和急性痛風性關(guān)節(jié)炎，及時應用降尿酸藥物控制血尿酸水平可減緩或避免痛風進展為痛風石。雙能CT（DECT）作為近年來檢測尿酸結(jié)晶的新技術(shù)，通過分析軟件可重現(xiàn)尿酸鹽沉積物的部位、大小、形態(tài)及對局部骨破壞的情況，是早期診斷痛風的較好方法。高秀林等和陳謙等認為DECT早期診斷痛風的敏感性與特異性較高，且可以連續(xù)監(jiān)測病情變化。Dalbeth等研究認為雖然DECT可早期診斷痛風但對于關(guān)節(jié)腔內(nèi)病變顯示不理想。張清林等認為超聲可用于早期診斷痛風，且具有靈敏度高、無創(chuàng)、費用低等優(yōu)勢。筆者認為血尿酸檢查明確是否存在高尿酸血癥很有必要，同時結(jié)合DECT或B超評價尿酸結(jié)晶量及分布，必要時行病理活檢可明確診斷。

痛風石的保守治療

當SUA濃度維持在＜297.5μmol／L水平時，部分痛風石可逐漸被吸收，可減少關(guān)節(jié)破壞及腎損害。急性期時利用秋水仙堿、非甾體類藥物或糖皮質(zhì)激素治療可控制炎癥、緩解疼痛等臨床癥狀；待癥狀緩解≥2周進入緩解期后再行規(guī)范降血尿酸治療。

緩解期常規(guī)治療 痛風石的藥物 促進尿酸排泄藥物苯溴馬隆屬于苯駢呋喃衍生物，通過抑制腎小管對尿酸的重吸收促進尿酸排泄，具有較高降尿酸率，可較好的控制血尿酸水平，長期應用還可溶解部分痛風石，目前推薦劑量為50～100mg／d，可用于肌酐清除率（Ccr）＞20ml／min腎功能不全的痛風患者和HUA患者，禁用于對本藥物過敏、嚴重腎功能損害或嚴重腎結(jié)石患者。有研究通過Meta分析方法比較了苯溴馬隆與別嘌呤醇治療原發(fā)性痛風的療效與安全性，其結(jié)果認為兩種藥物在療效方面相當，但苯溴馬隆不良反應更少，主要不良反應為食欲不振等胃腸道癥狀。

丙磺舒屬于另一種常用的促尿酸排泄藥物，通過抑制尿酸在腎小管的重吸收，提高尿酸排泄率，對于Ccr＞50ml／min腎功能不全伴慢性痛風性關(guān)節(jié)炎或伴痛風石的患者，推薦口服劑量為0.25g，每日2次，1周后可增至每次0.5g，每日2次，以后可應用最小有效量予以維持。對本藥過敏或水楊酸類藥物過敏、肝腎功能不全、腎結(jié)石及腫瘤放化療患者均不可使用本藥，目前不推薦老年人、兒童、消化性潰瘍者使用。

減少尿酸生成的藥物別嘌呤醇是臨床上治療HUA和痛風的傳統(tǒng)經(jīng)典藥物，能有效抑制嘌呤代謝，減少尿酸生成、降低人體內(nèi)尿酸水平。別嘌呤醇通過抑制還原型黃嘌呤氧化酶（XO）而抑制尿酸生成，藥物臨床劑量使用建議起始小劑量，此后，逐漸加量，推薦劑量為50～100mg／d，對腎功能不全患者應適當減量，Ccr＜15ml／min者則禁用。研究認為服用別嘌醇后約2％患者可出現(xiàn)嚴重過敏反應，包括高致死率的嚴重皮疹，別嘌醇的廣泛應用也因此受到了限制。近年來，應用白細胞抗原HLA－B5801等位基因檢測別嘌呤醇用藥安全，減少了藥物不良反應發(fā)生的風險。

新型降尿酸藥物非布司他是一種新型高選擇性XO抑制劑，于2009年2月經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準為降尿酸藥物上市，其能有效抑制還原型和氧化型XO減少尿酸生成。推薦劑量為40mg／d，若經(jīng)治療2周后，血尿酸水平仍持續(xù)高于6mg／dl者，推薦劑量增加至80mg／d，可用于輕、中度腎功能不全的痛風患者或輕中度肝功能損傷患者，目前不推薦用于無癥狀性HUA患者。非布司他所引起的主要臨床不良反應包括肝功能異常、頭痛、腹瀉、關(guān)節(jié)癥狀以及骨骼肌肉組織相關(guān)癥狀，且不良反應程度多較輕。研究認為應用非布司他治療痛風患者心血管不良事件發(fā)生率較高，但與別嘌呤醇組相比，差異無統(tǒng)計學意義。系統(tǒng)評價非布司他與別嘌呤醇治療痛風的療效和安全性，結(jié)果認為前者在降低血尿酸方面、降低不良反應率優(yōu)于后者，但沒有證據(jù)認為其預防痛風發(fā)作的效果優(yōu)于別嘌呤組，而且后者相比較而言價格昂貴，目前并不推薦作為慢性痛風的常規(guī)治療藥物。

拉布立酶、普瑞凱希等尿酸氧化酶藥物可直接將嘌呤代謝所產(chǎn)生的尿酸氧化分解為極易溶于水的尿囊素而隨尿排出體外，其具有快速、強效的降低血尿酸作用，主要用于常規(guī)藥物治療無效的重度HUA、難治性痛風、有嚴重痛風石的患者。尿酸氧化酶類藥物被認為是治療痛風最理想的藥物之一，尤其對于那些禁忌常規(guī)療法或使用常規(guī)療法無效的難治性痛風來說是惟一的特效藥物，然而，通過靜脈用藥溶解痛風石其有效率僅為40％，特別是對多處巨大痛風石或關(guān)節(jié)功能障礙患者，痛風石部位血供貧乏，靜脈用藥方式常難以達到有效血藥濃度，故效果相對有限，常需結(jié)合手術(shù)治療。

手術(shù)治療

痛風石形成后相當于一個巨大的尿酸鹽庫，可不斷向血液中釋放尿酸鹽，增加腎臟排除尿酸負擔，當超過其排泄能力時尿酸鹽沉積于腎間質(zhì)及腎小管，形成腎結(jié)石，并可引起腎功能不全。痛風人群中尿酸性腎結(jié)石病的發(fā)病率為15％～22％，高于普通人群腎結(jié)石發(fā)病率。手術(shù)切除痛風石，除改善肢體功能和外觀外，更重要的是減少痛風石庫的儲存量和降低體內(nèi)尿酸總量，以免高尿酸進一步加重對各器官、臟器損害以及保護殘存的腎功能。非手術(shù)治療晚期難治性痛風石患者，在控制急性發(fā)作的情況下，60％左右痛風可在第1年內(nèi)再次發(fā)作，78％痛風在2年內(nèi)有再次發(fā)作，僅有7％患者可在10年內(nèi)不發(fā)作。因此對于晚期難治性痛風石，病灶已破壞骨、軟骨及軟組織的嚴重病例，外科手術(shù)切除干預是必要的治療方式。切除進展中的痛風石，可防止骨和軟組織的進一步破壞，保留和改善了關(guān)節(jié)功能。

開放手術(shù)治療

對于晚期痛風石患者，控制急性癥狀后，及時開放外科手術(shù)治療較單純內(nèi)科治療效果更好，但必須掌握手術(shù)指征切不可盲目采取手術(shù)治療。Larmon等總結(jié)了23例患者的99次手術(shù)，認為應切除較大且易于切除的痛風石降低尿酸排放，減少體內(nèi)尿酸總量；應切除進行性增大的痛風石，以防止對骨關(guān)節(jié)和軟組織的進一步破壞；應切開張力大的痛風石，以免引起皮膚壞死；手足部痛風石應盡量切除并矯正畸形、改善功能和外觀；痛風石壓迫神經(jīng)時，應盡早手術(shù)清除痛風石減壓。Straub等總結(jié)了21例患者36次手術(shù)切除67塊痛風石，認為手術(shù)目的是使患者能穿衣服和戴手套，同時恢復功能和關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，控制引流和感染，減輕局部疼痛，充分神經(jīng)減壓，改善局部外觀，減少身體內(nèi)尿酸總量。當痛風結(jié)節(jié)破潰、傷口經(jīng)久不愈時以及診斷痛風石依據(jù)不足需病理活檢時都應該適時有效的行手術(shù)治療。

關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)手術(shù)治療

近年來，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，較多研究應用關(guān)節(jié)鏡診斷與治療膝關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)痛風石，并取得了較好的效果。關(guān)節(jié)鏡能直接提供良好的關(guān)節(jié)內(nèi)視野，準確評估關(guān)節(jié)內(nèi)痛風石的病變程度，因此關(guān)節(jié)鏡技術(shù)為微創(chuàng)外科治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎提供了可能。關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療痛風石指證：（1）臨床高度懷疑痛風性關(guān)節(jié)炎，但不能完全排除結(jié)核、感染等，通過關(guān)節(jié)鏡手術(shù)探查以明確診斷。（2）內(nèi)科確診但藥物效果不佳的患者，MRI提示關(guān)節(jié)部位骨軟骨破壞呈進行性發(fā)展。（3）首發(fā)膝關(guān)節(jié)腫痛明顯，發(fā)作時間＞5d，存在高血尿酸，年齡＞40歲的患者痛風急性發(fā)作期，尤其對秋水仙堿無效、或者不能耐受其毒性反應者。（4）痛風晚期骨性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)間隙存在者，尤其踝、膝關(guān)節(jié)者。

關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)手術(shù)治療優(yōu)勢：（1）可明確診斷。（2）關(guān)節(jié)內(nèi)360°徹底清除滑膜病灶。（3）術(shù)后療效確切，減少患者痛苦。（4）早期治療減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞，防止骨進一步被損害。（5）創(chuàng)傷相對開放手術(shù)較小，并發(fā)癥少。關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)手術(shù)治療痛風性關(guān)節(jié)炎作為一種新型、有效、迅速的治療方法，它可以減輕痛風關(guān)節(jié)內(nèi)損害，但對于手足小關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)間隙較小的大關(guān)節(jié)難以進行手術(shù)，另外關(guān)節(jié)鏡手術(shù)過程中仍對滑膜、肌腱等有一定損傷也同時面臨著難以清除干凈關(guān)節(jié)內(nèi)痛風石的問題。

痛風石治療方法思考

對于痛風石患者需評估其病情嚴重程度，根據(jù)患者病情采用規(guī)范、個體化治療。從痛風石發(fā)生部位、發(fā)生數(shù)量、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻率及疼痛視覺模擬評分（VAS）等方面評估患者病情，通過病情評估可有的放矢的確定治療策略。控制痛風急性發(fā)作癥狀的同時如何有效降低血尿酸水平是治療的關(guān)鍵。未有效控制血尿酸時其發(fā)作頻率將增加49％，嚴重程度增高29％，后期痛風石復生率高達70％。新型降尿酸藥物。普瑞凱希等新型藥物的出現(xiàn)給痛風石治療帶來了新希望，然而靜脈用藥方式其溶石的效果仍然難以達到臨床滿意。普瑞凱希長期治療溶石有效率僅為40％，部分痛風石患者手術(shù)仍然有必要。

痛風石手術(shù)指證：（1）巨大痛風石破潰開放，并排除乳糜狀物質(zhì)，為防止繼發(fā)感染者。（2）經(jīng)內(nèi)科保守治療、服用抗痛風藥物后痛風石未能消失，并影響手指屈伸功能或影響足部行走。（3）肌腱內(nèi)有痛風石，并有明顯的疼痛癥狀及功能障礙者。（4）有神經(jīng)壓迫，癥狀明顯者。（5）當痛風石病灶破壞骨質(zhì)致局部骨折時。（6）痛風進展破壞關(guān)節(jié)致關(guān)節(jié)僵直、畸形者易行病灶清除，關(guān)節(jié)融合術(shù)。術(shù)后仍需監(jiān)測血尿酸水平，應用藥物使血尿酸水平維持至目標值以下。

痛風石治療未來展望。手術(shù)治療痛風石雖能清除局部痛風結(jié)晶、降低體內(nèi)尿酸總量然而其并不能有效降低痛風復發(fā)率，更不能根治痛風，而且手術(shù)屬于有創(chuàng)操作，在切除痛風石同時難以避免會損傷局部軟組織。嚴重痛風石患者術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復有限，甚至術(shù)后可出現(xiàn)傷口愈合不良或感染等術(shù)后并發(fā)癥。因此如何在控制血尿酸水平和臨床癥狀下如何微創(chuàng)縮小或清除痛風石。冉兵等探索了尿酸氧化酶體外溶解痛風石效果，結(jié)果認為體外情況下尿酸氧化酶可溶解痛風石。筆者認為對于已形成痛風石患者如何微創(chuàng)治療是未來研究的方向，若能應用局部注射溶石藥物溶解痛風石固然可取，然而目前仍沒有類似體內(nèi)研究報道。尿酸氧化酶類藥物雖具有溶石作用但需在富氧條件下溶石效果更好，如何解決局部氧反應濃度以及減少局部副作用還尚待大量研究。

總之，痛風石治療的核心仍是降低血尿酸水平使其維持至目標值以下，同時需綜合評估患者病情嚴重程度、經(jīng)濟條件和功能需求等制定分層、合適、個體化降尿酸治療方案。必要時掌握手術(shù)指征的條件下行手術(shù)切除痛風石治療，局部微創(chuàng)注射治療是否有效尚待進一步研究。

來源：中國骨傷2017年9月第30卷第9期

作者：贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院疼痛科 冉兵