強(qiáng)心甙類介紹：

強(qiáng)心甙是一類由植物中提取的甙類強(qiáng)心物質(zhì)。目前供臨床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷（西地蘭）、地高辛和洋地黃毒苷。其中毒毛花苷K和西地蘭起效快、消除也較快，藥效維持時間短，僅有注射劑型供急癥短期用藥，一般不需進(jìn)行TDM.洋地黃毒苷起效慢，消除也慢，臨床少用。而地高辛起效及消除均居中，在需長期使用強(qiáng)心甙時，多選用地高辛。故下面只介紹地高辛的有關(guān)內(nèi)容。

（一）藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍

治療劑量的強(qiáng)心甙可選擇性輕度抑制心肌細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶，使心肌內(nèi)的Na+更多地依靠Na2+/←→Ca2+交換排出，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，Ca2+觸發(fā)的心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)增強(qiáng)，產(chǎn)生心肌收縮性增強(qiáng)、心輸出量增加、竇性節(jié)律降低、房室傳導(dǎo)減慢等藥理作用。臨床上可用于慢性充血性心力衰竭、心房纖顫及心房撲動等的治療。其主要毒性反應(yīng)為多種心律失常，并可因此致死，還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道癥狀等，均與血藥濃度密切相關(guān)。

地高辛的治療血清濃度參考范圍為0.8-2.0ng/ml（1.0-2.6nmol/L），安全范圍極狹窄，當(dāng)血清濃度超過2.0ng/ml后，80％以上病人都出現(xiàn)心律紊亂等毒性反應(yīng)。但治療心房纖顫和心房撲動時，多數(shù)病人可耐受2.0ng/ml甚至更高的血清濃度，因此時即是利用地高辛輕度中毒時產(chǎn)生的房-室傳導(dǎo)阻滯等作用，減慢心室率，發(fā)揮治療作用。

（二）藥動學(xué)

不同強(qiáng)心甙類藥物體內(nèi)過程互異，用藥途徑也不同，這是造成起效有快有慢、維持時間長短不一的原因。地高辛以片劑和酊劑供口服，多用前者?？诜蟮馗咝猎谖改c道以被動擴(kuò)散方式吸收。片劑的生物利用度約60％-80％，酊劑較高醫(yī)學(xué)|教育|網(wǎng)搜集整理，可達(dá)80％-100％。影響片劑生物利用度的主要原因是制劑的崩解、溶出藥物速度。因此，在長期使用地高辛?xí)r，最好能堅(jiān)持用同一廠家同批號產(chǎn)品。血液中的地高辛約20％-25％與血漿蛋白結(jié)合，其分布屬二室模型，8-12h轉(zhuǎn)入消除相。只有在消除相，心肌與血藥濃度的比值才較恒定。因此TDM取樣時間應(yīng)選在消除相內(nèi)（至少服藥后12h）。地高辛的表觀分布容積約5-10L/kg體重。

地高辛在體內(nèi)消除主要是以原型藥經(jīng)腎小球?yàn)V過，或腎小管分泌排泄，僅約10％左右在肝通過水解、還原及結(jié)合反應(yīng)代謝，另有7％左右處于腸肝循環(huán)。但在腎功能減退時，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化及處于腸-肝循環(huán)的比率可明顯升高。治療劑量下，地高辛在體內(nèi)的消除屬一級動力學(xué)。消除半壽期成人約36h（30-51h），兒童約30h（11-50h）。

（三）其他影響血藥濃度的因素

除肝、腎、心臟及消化系統(tǒng)功能可影響地高辛體內(nèi)過程外，同時使用奎尼丁、螺內(nèi)酯（安體舒通）、呋塞米（速尿）、多種鈣通道阻滯劑及口服廣譜抗生素，都可使地高辛血藥濃度增加，特別是奎尼丁，可通過抑制地高辛的腎小管分泌排泄，使其清除率下降。有報道治療量奎尼丁可使地高辛血藥濃度升高達(dá)2.5倍，這是極其危險的。此外，甲狀腺功能減退癥患者血清地高辛濃度升高，心肌敏感性上升，也易出現(xiàn)中毒；低鉀、鎂、高鈣血癥均可使心肌對強(qiáng)心甙敏感性提高，有效血藥濃度范圍內(nèi)即可出現(xiàn)心臟毒性。

（四）檢測技術(shù)

地高辛的TDM一般均用血清作標(biāo)本。雖然已證實(shí)唾液和血清地高辛濃度間有高度相關(guān)性醫(yī)學(xué)|教育|網(wǎng)搜集整理，但如本章第一節(jié)所述，影響唾液藥物濃度因素太多，而地高辛治療濃度水平低，安全范圍又太狹窄，故目前仍主張使用血清。取血時間如前所述，一般應(yīng)在達(dá)穩(wěn)態(tài)后（10天以上），并在服藥后16h左右采集。但如果病人達(dá)穩(wěn)態(tài)前即出現(xiàn)中毒表現(xiàn)，則應(yīng)立即取血測定。

由于地高辛的血清濃度過低，目前TDM常用的分析方法中，只有免疫化學(xué)法的靈敏度能滿足其要求。當(dāng)前商品化試劑盒有放射免疫和酶免疫兩種，國內(nèi)僅有前者生產(chǎn)。

放射免疫法測定地高辛所用的標(biāo)記物有3H和125I兩種。前者半壽期長，試劑保存期長，但測定需昂貴的液閃計(jì)數(shù)儀，且易受樣本中內(nèi)源性物質(zhì)化學(xué)發(fā)光或色淬滅干擾。125I標(biāo)記試劑盒雖半壽期短，但測定只需用γ計(jì)數(shù)儀，并且不受上述內(nèi)源性物質(zhì)產(chǎn)生的干擾影響。放射免疫法均是多相體系，都存在分離結(jié)合和未結(jié)合標(biāo)記藥物的步驟。若用右旋糖包裹的活性碳吸附未與抗體結(jié)合的標(biāo)記地高辛，則離心后上清液中的放射性代表與抗體結(jié)合的標(biāo)記藥物。而以雙抗體法沉淀分離時，離心后上清液中的放射性代表未與抗體結(jié)合的標(biāo)記地高辛。

酶免疫試劑盒系以葡萄糖-6-磷酸脫氫酶為標(biāo)記物的均相體系，無放射污染，并可省去分離步驟，操作簡便，還可利用自動生化分析儀實(shí)現(xiàn)自動檢測。

放射免疫法的靈敏度可達(dá)0.3ng/ml，酶免疫法為0.5ng/ml.兩種方法間存在極好的相關(guān)性（r＞0.9）。變異系數(shù)各實(shí)驗(yàn)室報告不一，在治療濃度范圍內(nèi)大多可控制在10％以下。但無論用何種免疫法面臨的主要問題都是特異性易受干擾。現(xiàn)已知地高辛的某些尚有部分活性的不全水解代謝物以及無活性的代謝物二氫地高辛、洋地黃毒苷、去乙酰毛花苷（西地蘭）等其他強(qiáng)心甙藥，螺內(nèi)酯的某些極性代謝物，內(nèi)源性皮質(zhì)激素等，與地高辛抗體有程度不一的交叉免疫性，特別在特異性差的抗體更明顯。