強(qiáng)心甙類(lèi)介紹：

強(qiáng)心甙是一類(lèi)由植物中提取的甙類(lèi)強(qiáng)心物質(zhì)。目前供臨床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷（西地蘭）、地高辛和洋地黃毒苷。其中毒毛花苷K和西地蘭起效快、消除也較快，藥效維持時(shí)間短，僅有注射劑型供急癥短期用藥，一般不需進(jìn)行TDM.洋地黃毒苷起效慢，消除也慢，臨床少用。而地高辛起效及消除均居中，在需長(zhǎng)期使用強(qiáng)心甙時(shí)，多選用地高辛。故下面只介紹地高辛的有關(guān)內(nèi)容。

（一）藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍

治療劑量的強(qiáng)心甙可選擇性輕度抑制心肌細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶，使心肌內(nèi)的Na+更多地依靠Na2+/←→Ca2+交換排出，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，Ca2+觸發(fā)的心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)增強(qiáng)，產(chǎn)生心肌收縮性增強(qiáng)、心輸出量增加、竇性節(jié)律降低、房室傳導(dǎo)減慢等藥理作用。臨床上可用于慢性充血性心力衰竭、心房纖顫及心房撲動(dòng)等的治療。其主要毒性反應(yīng)為多種心律失常，并可因此致死，還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道癥狀等，均與血藥濃度密切相關(guān)。

地高辛的治療血清濃度參考范圍為0.8-2.0ng/ml（1.0-2.6nmol/L），安全范圍極狹窄，當(dāng)血清濃度超過(guò)2.0ng/ml后，80％以上病人都出現(xiàn)心律紊亂等毒性反應(yīng)。但治療心房纖顫和心房撲動(dòng)時(shí)，多數(shù)病人可耐受2.0ng/ml甚至更高的血清濃度，因此時(shí)即是利用地高辛輕度中毒時(shí)產(chǎn)生的房-室傳導(dǎo)阻滯等作用，減慢心室率，發(fā)揮治療作用。

（二）藥動(dòng)學(xué)

不同強(qiáng)心甙類(lèi)藥物體內(nèi)過(guò)程互異，用藥途徑也不同，這是造成起效有快有慢、維持時(shí)間長(zhǎng)短不一的原因。地高辛以片劑和酊劑供口服，多用前者?？诜蟮馗咝猎谖改c道以被動(dòng)擴(kuò)散方式吸收。片劑的生物利用度約60％-80％，酊劑較高醫(yī)學(xué)|教育|網(wǎng)搜集整理，可達(dá)80％-100％。影響片劑生物利用度的主要原因是制劑的崩解、溶出藥物速度。因此，在長(zhǎng)期使用地高辛?xí)r，最好能堅(jiān)持用同一廠(chǎng)家同批號(hào)產(chǎn)品。血液中的地高辛約20％-25％與血漿蛋白結(jié)合，其分布屬二室模型，8-12h轉(zhuǎn)入消除相。只有在消除相，心肌與血藥濃度的比值才較恒定。因此TDM取樣時(shí)間應(yīng)選在消除相內(nèi)（至少服藥后12h）。地高辛的表觀分布容積約5-10L/kg體重。

地高辛在體內(nèi)消除主要是以原型藥經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，或腎小管分泌排泄，僅約10％左右在肝通過(guò)水解、還原及結(jié)合反應(yīng)代謝，另有7％左右處于腸肝循環(huán)。但在腎功能減退時(shí)，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化及處于腸-肝循環(huán)的比率可明顯升高。治療劑量下，地高辛在體內(nèi)的消除屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)。消除半壽期成人約36h（30-51h），兒童約30h（11-50h）。

（三）其他影響血藥濃度的因素

除肝、腎、心臟及消化系統(tǒng)功能可影響地高辛體內(nèi)過(guò)程外，同時(shí)使用奎尼丁、螺內(nèi)酯（安體舒通）、呋塞米（速尿）、多種鈣通道阻滯劑及口服廣譜抗生素，都可使地高辛血藥濃度增加，特別是奎尼丁，可通過(guò)抑制地高辛的腎小管分泌排泄，使其清除率下降。有報(bào)道治療量奎尼丁可使地高辛血藥濃度升高達(dá)2.5倍，這是極其危險(xiǎn)的。此外，甲狀腺功能減退癥患者血清地高辛濃度升高，心肌敏感性上升，也易出現(xiàn)中毒；低鉀、鎂、高鈣血癥均可使心肌對(duì)強(qiáng)心甙敏感性提高，有效血藥濃度范圍內(nèi)即可出現(xiàn)心臟毒性。

（四）檢測(cè)技術(shù)

地高辛的TDM一般均用血清作標(biāo)本。雖然已證實(shí)唾液和血清地高辛濃度間有高度相關(guān)性醫(yī)學(xué)|教育|網(wǎng)搜集整理，但如本章第一節(jié)所述，影響唾液藥物濃度因素太多，而地高辛治療濃度水平低，安全范圍又太狹窄，故目前仍主張使用血清。取血時(shí)間如前所述，一般應(yīng)在達(dá)穩(wěn)態(tài)后（10天以上），并在服藥后16h左右采集。但如果病人達(dá)穩(wěn)態(tài)前即出現(xiàn)中毒表現(xiàn)，則應(yīng)立即取血測(cè)定。

由于地高辛的血清濃度過(guò)低，目前TDM常用的分析方法中，只有免疫化學(xué)法的靈敏度能滿(mǎn)足其要求。當(dāng)前商品化試劑盒有放射免疫和酶免疫兩種，國(guó)內(nèi)僅有前者生產(chǎn)。

放射免疫法測(cè)定地高辛所用的標(biāo)記物有3H和125I兩種。前者半壽期長(zhǎng)，試劑保存期長(zhǎng)，但測(cè)定需昂貴的液閃計(jì)數(shù)儀，且易受樣本中內(nèi)源性物質(zhì)化學(xué)發(fā)光或色淬滅干擾。125I標(biāo)記試劑盒雖半壽期短，但測(cè)定只需用γ計(jì)數(shù)儀，并且不受上述內(nèi)源性物質(zhì)產(chǎn)生的干擾影響。放射免疫法均是多相體系，都存在分離結(jié)合和未結(jié)合標(biāo)記藥物的步驟。若用右旋糖包裹的活性碳吸附未與抗體結(jié)合的標(biāo)記地高辛，則離心后上清液中的放射性代表與抗體結(jié)合的標(biāo)記藥物。而以雙抗體法沉淀分離時(shí)，離心后上清液中的放射性代表未與抗體結(jié)合的標(biāo)記地高辛。

酶免疫試劑盒系以葡萄糖-6-磷酸脫氫酶為標(biāo)記物的均相體系，無(wú)放射污染，并可省去分離步驟，操作簡(jiǎn)便，還可利用自動(dòng)生化分析儀實(shí)現(xiàn)自動(dòng)檢測(cè)。

放射免疫法的靈敏度可達(dá)0.3ng/ml，酶免疫法為0.5ng/ml.兩種方法間存在極好的相關(guān)性（r＞0.9）。變異系數(shù)各實(shí)驗(yàn)室報(bào)告不一，在治療濃度范圍內(nèi)大多可控制在10％以下。但無(wú)論用何種免疫法面臨的主要問(wèn)題都是特異性易受干擾。現(xiàn)已知地高辛的某些尚有部分活性的不全水解代謝物以及無(wú)活性的代謝物二氫地高辛、洋地黃毒苷、去乙酰毛花苷（西地蘭）等其他強(qiáng)心甙藥，螺內(nèi)酯的某些極性代謝物，內(nèi)源性皮質(zhì)激素等，與地高辛抗體有程度不一的交叉免疫性，特別在特異性差的抗體更明顯。