烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，又稱生物烷化劑（BioalkylatingAgengts），在體內(nèi)能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，抗腫瘤活性強(qiáng)。但是這類藥物在抑制增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時，對增生較快的正常細(xì)胞例如骨髓細(xì)胞，腸上皮細(xì)胞等也同樣產(chǎn)生抑制，有較嚴(yán)重的毒副作用，例如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等，臨床上多采用合并用藥。烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類。

　　一、氮芥類

　　氮芥類是β-氯乙胺類化合物。具有以下通式：

　　R=脂烴基，稱為脂肪氮芥；R=芳烴基，稱為芳香氮芥。

　　1.氮芥類藥物作用機(jī)制脂肪氮芥堿性較強(qiáng)，在生理pH時，先生成親電性的高活性乙撐亞銨正離子，極易與細(xì)胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)，氮芥類主要通過在DNA上鳥嘌呤結(jié)構(gòu)中7位發(fā)生烷劑化，與DNA交聯(lián)，使DNA失活。

　　芳香氮芥堿性較弱，不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子，而是失去氯離子生成碳正離子中間體，再與細(xì)胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)。

　　2.鹽酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）

　　化學(xué)名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽鹽酸氮芥是第一個在臨床中使用的抗腫瘤藥，僅對惡性淋巴瘤有效，選擇性差，毒性很大。

　　為了提高氮芥類藥物的選擇性，降低毒副作用，試驗并研究了多種方法。

　?、僦瞥煞枷愕妫瑴p小氮原子上電子云密度，降低其活性，提高選擇性。例如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）用于慢性淋巴細(xì)胞白血病。

　?、趹?yīng)用氨基酸、嘧啶、甾體激素作載體，提高腫瘤組織的藥物濃度。例如美法侖（Melphalan）是用苯丙氨酸為載體設(shè)計的，主要用于多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。將美法侖結(jié)構(gòu)中苯丙氨酸部分的氨基甲?；Q為氮甲（Formylmerphan），毒性低于美法侖，可以口服給藥。

　?、蹖⒌婊鶊F(tuán)磷?；?，由于磷酰基的吸電子作用，使其成為體外無活性的前藥。從中篩選出環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）是目前廣泛應(yīng)用的氮芥類藥物。異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）是環(huán)磷酰胺的類似物，兩者作用機(jī)制相似，抗瘤譜不完全相同。

　　3.環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）

　　化學(xué)名：P-[N，N-雙-（2-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物。

　　性質(zhì)：

　　1.環(huán)磷酰胺含一分子結(jié)晶水，為白色結(jié)晶或粉末。失去結(jié)晶水即液化。

　　2.環(huán)磷酰胺可溶于水，水溶液不穩(wěn)定，遇熱更易被水解。注射劑為其滅菌結(jié)晶或粉末，溶解后應(yīng)盡快使用。

　　3.環(huán)磷酰胺是一個前藥，由于氮芥部分上連有一個吸電子的環(huán)狀磷?；?，降低了烷基化的能力，體外幾乎無抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)后在肝中被細(xì)胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基環(huán)磷酰胺，通過互變異構(gòu)與醛型平衡存在，在正常組織中氧化為無毒代謝物，對正常組織無影響。而腫瘤細(xì)胞中缺乏正常組織所具有的酶，不能進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化，代謝物經(jīng)β消除產(chǎn)生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解產(chǎn)物氮芥。三者都是較強(qiáng)的烷化劑。

　　化學(xué)名：P-[N，N-雙-（2-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物。

　　性質(zhì)：

　　1.環(huán)磷酰胺含一分子結(jié)晶水，為白色結(jié)晶或粉末。失去結(jié)晶水即液化。

　　2.環(huán)磷酰胺可溶于水，水溶液不穩(wěn)定，遇熱更易被水解。注射劑為其滅菌結(jié)晶或粉末，溶解后應(yīng)盡快使用。

　　3.環(huán)磷酰胺是一個前藥，由于氮芥部分上連有一個吸電子的環(huán)狀磷?；?，降低了烷基化的能力，體外幾乎無抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)后在肝中被細(xì)胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基環(huán)磷酰胺，通過互變異構(gòu)與醛型平衡存在，在正常組織中氧化為無毒代謝物，對正常組織無影響。而腫瘤細(xì)胞中缺乏正常組織所具有的酶，不能進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化，代謝物經(jīng)β消除產(chǎn)生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解產(chǎn)物氮芥。三者都是較強(qiáng)的烷化劑。

　　用途：環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，毒性較其他氮芥類藥物小。對淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等均有效。

　　4.異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）

　　異環(huán)磷酰胺也是前藥，體外無活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝活化后發(fā)揮藥效。體內(nèi)代謝途徑與環(huán)磷酰胺相似?？沽鲎V與環(huán)磷酰胺不完全相同，臨床與尿路保護(hù)劑美司納（Mesna）配合使用，以減小對尿道刺激引起的毒性。用于骨及軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等。

　　二、乙撐亞胺類

　　氮芥類藥物是通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成乙撐亞胺中間體發(fā)揮烷化劑作用，乙撐亞胺的磷酰胺衍生物，可提高抗腫瘤作用及減小毒性，用于臨床的例如替哌（Tepa）用于治療白血病。塞替派（Thiotepa）在體內(nèi)代謝成替哌而發(fā)揮作用，臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

　　三、甲磺酸酯類及多元醇類

　　甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團(tuán)，生成碳正離子或與生物大分子發(fā)生親核取代反應(yīng)進(jìn)行烷基化，例如白消安（Busulfan，又稱馬利蘭Myleran）化學(xué)名為1，4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用于慢性粒細(xì)胞白血病的治療。臨床應(yīng)用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇，這類藥物進(jìn)入體內(nèi)后會形成雙環(huán)氧化物而產(chǎn)生烷化作用。例如二溴甘露醇（Dibromomannitol）、二溴衛(wèi)矛醇（Dibromodulcilol）等。

　　四、亞硝基脲類

　　亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)

　　N-亞硝基的存在使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在體內(nèi)分解生成親電性基團(tuán)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)。此類藥物有較強(qiáng)的親脂性，易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和惡性淋巴瘤，主要副作用為遲發(fā)性骨髓抑制。用于臨床的例如卡莫司?。–armustine，BCNU），洛莫司汀（Lomostine，CCNU，環(huán)己亞硝脲），司莫司?。⊿emustine，me-CCNU，甲環(huán)亞硝脲），尼莫司?。∟imustine）等。

　　卡莫司?。–armustine，BCNU）

　　化學(xué)名：1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲，又稱卡氮芥，卡莫司汀在酸性條件下較穩(wěn)定；在堿性條件下不穩(wěn)定，易被分解?？就∮休^強(qiáng)的親脂性，易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和惡性淋巴瘤，主要副作用為遲發(fā)性骨髓抑制。

　　五、三氮烯咪唑類

　　三氮烯咪唑類也屬烷化劑，例如達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine）化學(xué)名為5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，為紅棕色粉末。遇熱、光和酸均不穩(wěn)定。在體內(nèi)代謝產(chǎn)生甲基疊氮離子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治療。

　　六、肼類

　　肼類也屬烷化劑，例如鹽酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化學(xué)名為N-異丙基--（2-甲基肼基）-對甲苯甲酰胺鹽酸鹽。經(jīng)體內(nèi)代謝生成具有烷化作用的疊氮化合物，對DNA進(jìn)行烷基化從而抑制癌細(xì)胞的生長。