病毒性肝炎是危害我國人民健康的主要傳染病。我國是病毒性乙型肝炎（以下簡稱乙肝）高感染率的國家。由于乙肝病毒（HBV）感染率高，成為影響我國群眾身體健康的主要疾??；同時(shí)由于其病程長、難以治愈，乙肝也是家庭因病致窮的疾病之一。因此，乙肝是影響我國國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的重點(diǎn)疾病，國務(wù)院和衛(wèi)生部已將其作為重點(diǎn)疾病加以控制。

丙型肝炎病毒（HCV）是1989年發(fā)現(xiàn)的一種肝炎病毒。雖然病毒性丙型肝炎（以下簡稱丙肝）患病人數(shù)相對(duì)于病毒性甲型肝炎和乙肝來說要少得多，但它的危險(xiǎn)程度并不比甲肝和乙肝低。丙肝起病隱匿，初始癥狀不明顯。人感染丙肝病毒后大都長時(shí)間無明顯臨床癥狀，但病毒對(duì)肝臟細(xì)胞的破壞卻一直持續(xù)著。急性丙肝易轉(zhuǎn)為慢性，如果不及時(shí)治療，最終將導(dǎo)致肝硬化和肝癌。丙肝因此得名為“沉默的殺手”。 2008年以來，衛(wèi)生部在全國開展丙肝哨點(diǎn)監(jiān)測工作，并將丙肝防治納入“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項(xiàng)。

全球乙肝藥物研發(fā)現(xiàn)狀

目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的抗乙肝藥物主要有干擾素、核苷類似物和免疫調(diào)節(jié)劑。干擾素的優(yōu)點(diǎn)是在抗病毒的同時(shí)還可以提高人體自身的免疫力，作用較持久，能減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率，停藥以后不會(huì)出現(xiàn)病毒變異。核苷類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點(diǎn)，進(jìn)展很快。核苷類似物在人體內(nèi)通過磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并與核苷競爭性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，尤其是對(duì)HBV的特異性免疫，可以識(shí)別和破壞HBV感染的靶細(xì)胞，清除HBV.

但是干擾素α治療易發(fā)生不良反應(yīng)，核苷類似物治療易出現(xiàn)病毒變異及耐藥，且停藥后常發(fā)生反跳。治療性疫苗是近年建立和發(fā)展起來的免疫治療新概念，具體分為蛋白疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗等。此外，還有樹突狀細(xì)胞疫苗也成為研究的熱點(diǎn)。動(dòng)物模型及人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療性乙肝疫苗在治療肝方面具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。

乙肝疫苗

1991年WHO提出，把乙肝免疫納入各國的常規(guī)免疫計(jì)劃。自此以來，150多個(gè)國家先后采取相應(yīng)措施，實(shí)行乙肝免疫接種。自1981年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)血源性乙肝疫苗以來，預(yù)防性乙肝疫苗的制備由血源性疫苗轉(zhuǎn)向了基因工程疫苗。目前很多國家血源疫苗已停止生產(chǎn)，我國自2001年以后也全部使用基因工程疫苗。目前在全球范圍內(nèi)已經(jīng)上市了多種乙肝疫苗，其中葛蘭素史克、賽諾菲巴斯德、默克、荷蘭Crucell、美國Dynavax等歐美國家的大型制藥公司在乙肝疫苗領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，一些發(fā)展中國家如印度、巴西、中國、古巴也研發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的乙肝疫苗。

我國政府歷來重視肝炎防治工作，衛(wèi)生部已將病毒性肝炎列為重點(diǎn)控制的疾病，將甲型和乙型肝炎疫苗納入了國家免疫規(guī)劃，并將15歲以下人群乙肝疫苗補(bǔ)種納入國家重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，不斷加大防治力度，采取綜合措施，控制病毒性肝炎的流行與傳播。

2002年，國家將乙肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃。2005年，衛(wèi)生部制定了《2006-2010年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃》。2006年，全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，兒童乙肝病毒感染率大幅度下降，5歲以下兒童乙肝病毒表面抗原攜帶率已經(jīng)低于1%.2008年，衛(wèi)生部將15歲以下人群補(bǔ)種乙肝疫苗項(xiàng)目作為國家重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，目前已接種近6000萬人。

目前我國乙肝疫苗主要生產(chǎn)廠家有華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司、深圳康泰生物制品股份有限公司、北京科興生物制品有限公司、北京天壇生物制品股份有限公司等11家公司，其中華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司、深圳康泰生物制品股份有限公司擁有批文數(shù)目最多，分別為5個(gè)和4個(gè)，其他的企業(yè)批文數(shù)量大多在1～2個(gè)。

我國生產(chǎn)病毒性乙型肝炎免疫球蛋白的廠家較多，總共有28家，其中四川遠(yuǎn)大蜀陽藥業(yè)股份有限公司所獲批文數(shù)量4個(gè)，占據(jù)批文數(shù)量榜首。

全球抗丙肝藥物研發(fā)現(xiàn)狀

目前臨床上最有效的抗丙肝藥物治療方案為聚乙二醇長效α-干擾素（PEG-IFN-α）聯(lián)合利巴韋林（Ribavirin），但對(duì)基因1型患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）不如其他型好。目前，靶向新作用機(jī)理、第二代分子、合并治療和新給藥途徑的疫苗和新抗病毒藥的設(shè)計(jì)，以及一些新的候選藥物正在越來越吸引投資者的注意。直接抗病毒藥中，對(duì)NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制劑的研究成為重中之重；其他的潛在靶分子，如結(jié)構(gòu)蛋白E2（對(duì)細(xì)胞進(jìn)入抑制劑）、NS3解旋酶、p7離子通道和一些多功能NS5A蛋白產(chǎn)品已進(jìn)入到臨床前研究中。

蛋白酶抑制劑

NS3-4A蛋白酶主要是抑制丙肝病毒的復(fù)制，特別是對(duì)于那種能避開宿主免疫系統(tǒng)清除的丙肝病毒。因此，蛋白酶抑制劑能給病毒以雙重打擊。2011年美國FDA批準(zhǔn)兩種丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑Telaprevir與Boceprevir上市，這兩個(gè)藥物的上市將使丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案將有重大的改進(jìn)。蛋白酶抑制劑和標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合應(yīng)用治療丙肝，可使治愈率提高30%.2011年5月13日，美國FDA批準(zhǔn)Vertex與強(qiáng)生等三家公司聯(lián)合開發(fā)的首個(gè)直接抗病毒藥物Telaprevir在美國上市，Telaprevir與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用，用于治療未經(jīng)干擾素為基礎(chǔ)的抗感染藥物治療的患者、或?qū)Υ祟愔委煼磻?yīng)不佳的患者。緊接著5月23日美國FDA批準(zhǔn)默沙東開發(fā)的Boceprevir在美國上市，Boceprevir與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用，適用于患有代償性肝臟疾?。òǜ斡不┑?8歲及以上的成年患者，這些患者以前未經(jīng)治療或之前用干擾素和利巴韋林治療失敗。

聚合酶抑制劑

聚合酶抑制劑目前已經(jīng)被成功地用于治療艾滋病、乙肝和皰疹病毒等病毒性疾病。但不幸的是，聚合酶抑制劑在丙肝病毒面前鎩羽而歸。許多在研的聚合酶抑制劑由于療效或安全性問題已經(jīng)終止開發(fā)，其中包括了Idenix制藥和諾華公司的Valopicitabine、Rigel制藥公司的R803、XTL制藥公司的XTL-2125，以及Viro公司和惠氏公司的HCV-796.盡管如此，還是有許多新的丙肝聚合酶抑制劑處于研發(fā)之中，但尚無藥物上市。目前Gilead公司研發(fā)的RNA聚合酶抑制劑GS-7977處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，但是根據(jù)Gilead公司最新發(fā)布的研究結(jié)果顯示，該藥物對(duì)絕大部分干擾素治療無響應(yīng)的HCV-1型患者無效，在完成整個(gè)療程（12周）后的4周內(nèi)病毒復(fù)發(fā)。因此丙肝病毒RNA聚合酶抑制劑的研發(fā)前景并不十分明朗。

親環(huán)素抑制劑

親環(huán)素已經(jīng)被證明是支持丙肝病毒復(fù)制的一個(gè)很重要的因素。目前也有一些丙型肝炎親環(huán)素抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段，如Debiopharm公司的SCY-635處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段、諾華公司的NIM-811（[N-MeIle4]-cyclosporin處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段、Gilead 公司的DEB-025（Alisporivir）處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

疫苗

丙肝病毒的隱匿性極強(qiáng)，可在人體內(nèi)潛伏10～20年，且無明顯癥狀，因此，很多患者在感染初期到中期難以察覺身體的異樣，等發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已進(jìn)展成為肝硬化甚至是肝癌。而且，目前尚無疫苗可以有效預(yù)防丙肝。與甲肝和乙肝不同，大多數(shù)人無法依靠自身的免疫系統(tǒng)清除丙肝病毒，這是因?yàn)楸尾《驹谑艿饺梭w免疫系統(tǒng)攻擊后，會(huì)轉(zhuǎn)為更強(qiáng)大的變種。目前有多種丙肝疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，如美國GlobeImmune公司開發(fā)出治療性疫苗—靶向分子免疫原（GI-5005），在一項(xiàng)為期12周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，其早期病毒學(xué)反應(yīng)（EVR）率達(dá)94%；在一項(xiàng)對(duì)140例慢性基因1型丙型肝炎病毒感染者進(jìn)行的Ⅱb期臨床試驗(yàn)中，將GI-5005與聚乙二醇化α-2a-干擾素加利巴韋林合用與單用聚乙二醇化α-2a-干擾素加利巴韋林進(jìn)行的對(duì)比試驗(yàn)表明，合用組的持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)（SVR）率達(dá)到58%，而單用組僅為48%，并且合用組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平正常率達(dá)67%.

銷售額超過1億美元的藥物

乙肝在全球范圍內(nèi)均有較高的發(fā)病率。目前全球抗乙肝藥物市場上羅氏的派羅欣和葛蘭素史克公司的疫苗安在時(shí)銷售額均超過了十億美元。隨著乙肝發(fā)病率的增加以及患者經(jīng)濟(jì)收入水平的增加，未來全球乙型肝炎市場規(guī)模將繼續(xù)擴(kuò)大，如知名醫(yī)藥保健研究咨詢公司Decision Resources2011年公布一份名為《中國乙肝市場》的研究報(bào)告，預(yù)測中國的乙肝藥物市場規(guī)模將從2010年的6.01億美元擴(kuò)大至2015年的近9億美元。

丙肝市場上仍有大量需求未能得到滿足且存在相當(dāng)大的商業(yè)潛力，因此該市場一直是近年來治療傳染性疾病的藥物發(fā)展最為活躍的領(lǐng)域之一。目前丙肝藥物市場上銷售額較高的藥物為干擾素和利巴韋林，其中羅氏公司的派羅欣（聚乙二醇干擾素α-2a）在干擾素類藥物中表現(xiàn)最突出，2011年全球銷售額達(dá)15.82億美元，比2009年增長2%.默克的聚乙二醇干擾素α- 2b 2010年銷售額為6.57億美元。先靈葆雅公司的Rebetol（利巴韋林）和重組人干擾素α-2b在2010年銷售額分別為1.74和1.94億美元，比2009年銷售額分別下降了21%和7%.