不良反應(yīng)

這些不良反應(yīng)在炔雌醇環(huán)丙孕酮片使用者中曾有報(bào)告，他們之間的聯(lián)系既未肯定，亦未否定：乳房：觸痛、疼痛、增大、分泌中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、偏頭痛、性欲改變、情緒抑郁/改變胃腸道：惡心、嘔吐、其它胃腸道主訴皮膚：多種皮膚疾?。ㄈ缙ふ睿Y(jié)節(jié)性紅斑，多形性紅斑）泌尿生殖系：陰道分泌物改變眼睛：不耐受隱形眼鏡其它：體液潴留；體重變化；過(guò)敏反應(yīng)；肝功能異常；血清甘油三酯升高。

主要禁忌

含有雌、孕激素的復(fù)方制劑不能用于下列任何情況。如果使用這些制劑期間，首次出現(xiàn)下列任何一種情況，必須立即停藥。

出現(xiàn)血栓形成（靜脈或動(dòng)脈）或有血栓形成的病史（如：深靜脈血栓形成，肺栓塞、心肌梗塞）或腦血管意外；

出現(xiàn)或既往有血栓形成的前驅(qū)癥狀（如：短暫腦缺血發(fā)作、心絞痛）；出現(xiàn)靜脈或動(dòng)脈血栓形成的嚴(yán)重或多重危險(xiǎn)因素；

累及血管的糖尿??；與高甘油三酯血癥相關(guān)的胰腺炎或其病史；

有局灶性神經(jīng)癥狀的偏頭痛史；

存在或曾有嚴(yán)重的肝臟疾病，只要肝功能值沒(méi)有恢復(fù)正常；存在或曾有肝臟腫瘤史；

未確診的陰道出血；

已知或懷疑妊娠，哺乳；

炔雌醇環(huán)丙孕酮片不能用于男性。

【注意事項(xiàng)】類似炔雌醇環(huán)丙孕酮片的雌、孕激素復(fù)方的臨床與流行病學(xué)經(jīng)驗(yàn)主要依據(jù)復(fù)方口服避孕藥（COCs）。因此，下列與COCs使用有關(guān)的警告也適用于炔雌醇環(huán)丙孕酮片。

警告

如果下述任何一種情況/危險(xiǎn)因素存在，對(duì)于每位婦女應(yīng)權(quán)衡應(yīng)用炔雌醇環(huán)丙孕酮片的益處與可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，在她決定開(kāi)始使用前與她進(jìn)行討論。如果以下任何情況或危險(xiǎn)因素加重、惡化或首次出現(xiàn)，婦女應(yīng)與她的醫(yī)生聯(lián)系。醫(yī)生應(yīng)決定是否需要停用炔雌醇環(huán)丙孕酮片。

循環(huán)系統(tǒng)疾病

流行病學(xué)的研究已經(jīng)表明，使用復(fù)方口服避孕藥（COCs）與動(dòng)、靜脈血栓形成以及血栓栓塞性疾病如心肌梗塞、中風(fēng)、深靜脈血栓形成和肺栓塞的危險(xiǎn)性增加有關(guān)。這些事件的發(fā)生罕見(jiàn)。

靜脈血栓栓塞（VTE）表現(xiàn)為深靜脈血栓形成和/或肺栓塞，在使用所有的COCs期間可能發(fā)生。使用低劑量雌激素（EE<0.05mg）OCs者，VTE的發(fā)生率可達(dá)到4/10,000婦女年，而未使用OC者為0.5－3/10,000婦女年。然而，與妊娠相關(guān)的VTE的發(fā)生率可達(dá)6/10,000妊娠婦女年。

極為罕見(jiàn)的，有報(bào)告在復(fù)方避孕藥使用者中其它血管發(fā)生血栓形成，如肝、腸系膜、腎或視網(wǎng)膜靜脈和動(dòng)脈。這些事件的發(fā)生是否與使用COCs有關(guān)，目前還沒(méi)有一致的觀點(diǎn)。

靜脈或動(dòng)脈血栓形成性或血栓栓塞性事件或腦血管意外的癥狀可包括：?jiǎn)蝹?cè)腿痛和/或腫脹；突發(fā)嚴(yán)重的胸痛，不論其是否向左臂放射；突發(fā)呼吸困難；突發(fā)咳嗽；任何異常、嚴(yán)重或長(zhǎng)時(shí)間的頭痛；突發(fā)部分或全部視力喪失；復(fù)視；語(yǔ)言含糊或失語(yǔ)；眩暈；虛脫伴或不伴有病灶性抽搐；虛弱或非常明顯的麻木突然影響身體的一側(cè)或一部分；運(yùn)動(dòng)障礙；‘急性’腹痛。

靜脈或動(dòng)脈血栓形成性或血栓栓塞性事件或腦血管意外危險(xiǎn)性增加的情況：-年齡；

-吸煙（大量吸煙且年齡增高進(jìn)一步增加危險(xiǎn)性，尤其是超過(guò)35歲的婦女）；

-陽(yáng)性家族史（如兄弟姐妹或雙親在較早年齡發(fā)生過(guò)靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞）。如果懷疑存在家族遺傳因素，在決定使用任何COC前，應(yīng)向?qū)＜易稍儯?/p>

-肥胖（體重指數(shù)超過(guò)30kg/m2）；

-異常脂蛋白血癥；

-高血壓；

-偏頭痛

-心臟瓣膜??；

-心房纖顫；

-長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)，大型外科手術(shù)，任何腿部手術(shù)，或較大的創(chuàng)傷。在這些情況下可以建議停服COC（擇期手術(shù)至少先停藥4周），直到完全恢復(fù)活動(dòng)2周后再服藥。

關(guān)于靜脈曲張和淺表性血栓性靜脈炎在靜脈血栓栓塞中的可能作用，沒(méi)有一致意見(jiàn)。

應(yīng)該考慮產(chǎn)褥期血栓栓塞的危險(xiǎn)增加。

與循環(huán)系統(tǒng)不良事件有關(guān)的其它臨床情況包括糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性尿毒癥性綜合征、慢性炎性腸道疾?。–rohn's病或潰瘍性結(jié)腸炎）及鐮狀細(xì)胞疾病。

使用COC期間，偏頭痛發(fā)作頻率或嚴(yán)重程度增加（可能為腦血管意外的前驅(qū)癥狀），這可以是立即停服COC的一個(gè)原因。

提示可能有靜脈或動(dòng)脈血栓形成的遺傳或獲得性的生物化學(xué)因素，包括活化蛋白C（APC）抵抗，高半胱氨酸血癥，抗凝血酶III缺乏，蛋白C缺乏，蛋白S缺乏，抗磷脂抗體（抗心肌磷脂抗體，狼瘡抗凝劑）。

當(dāng)權(quán)衡利弊時(shí)，醫(yī)生應(yīng)考慮到對(duì)一種病情的適當(dāng)治療可能減少相關(guān)的血栓形成的危險(xiǎn)，以及與妊娠相關(guān)的危險(xiǎn)性高于與使用低劑量COCs（<0.05mg炔雌醇）相關(guān)的危險(xiǎn)性。

· 腫瘤

一些流行病學(xué)研究已經(jīng)報(bào)道了COCs的長(zhǎng)期使用者中宮頸癌的危險(xiǎn)增加，但是仍然存在爭(zhēng)議，即這種增加的危險(xiǎn)性，歸因于性行為和其它因素如人乳頭瘤病毒（HPV）混淆作用的程度。

對(duì)于54項(xiàng)流行病學(xué)研究的薈萃分析顯示，現(xiàn)正使用COCs的婦女診斷為乳腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性（RR=1.24）稍有增加。在停止COC使用后的10年間，過(guò)多的危險(xiǎn)性逐漸消失。由于乳腺癌很少在40歲以下年齡的婦女中見(jiàn)到，因此，相對(duì)于乳腺癌的總體危險(xiǎn)性，正在使用和近期使用COC者中診斷乳腺癌增加的數(shù)目很少。這些研究沒(méi)有提供因果證據(jù)。所見(jiàn)的危險(xiǎn)性增加，可能是由于對(duì)COC使用者的乳腺癌診斷較早，COC的生物效應(yīng)，或兩者的綜合。診斷的乳腺癌在曾使用者中比從未使用者中臨床上常更為早期。

COCs使用者中曾有報(bào)告發(fā)生罕見(jiàn)的良性肝臟腫瘤，甚至更罕見(jiàn)的惡性肝臟腫瘤。在個(gè)別病例中，這些腫瘤引起危及生命的腹腔內(nèi)出血。服用COCs的婦女出現(xiàn)嚴(yán)重的上腹疼痛、肝臟腫大或有腹腔內(nèi)出血的體征時(shí)，鑒別診斷應(yīng)考慮肝臟腫瘤。

· 其它情況

患有高甘油三脂血癥或有家族史的婦女，服用COCs時(shí)胰腺炎的危險(xiǎn)可能增加。

雖然在很多服用COCs的婦女中有報(bào)道血壓輕度升高，但是有臨床意義的升高罕見(jiàn)。然而，如果使用一種COC期間發(fā)生了持續(xù)有臨床意義的高血壓，則醫(yī)生應(yīng)該慎重停用COC并且治療高血壓。如果經(jīng)降壓治療后血壓恢復(fù)正常，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候可以恢復(fù)服用COC。

有報(bào)道在妊娠期和使用COC時(shí)，有下列情況發(fā)生或惡化，但是沒(méi)有與使用COC有關(guān)的結(jié)論性證據(jù)：與膽汁郁積有關(guān)的黃疸和/或瘙癢；膽石形成；卟啉癥；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；溶血性尿毒癥性綜合征；Sydenham舞蹈病；妊娠皰疹；與耳硬化癥相關(guān)的聽(tīng)力喪失。

急性或慢性肝臟功能異常需要停用COC，直到肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。首次發(fā)生于妊娠期的或既往使用性甾體激素期間發(fā)生的膽汁郁積性黃疸的復(fù)發(fā)，需停用COC。

雖然COCs可能影響外周胰島素抵抗和糖耐量，但是沒(méi)有證據(jù)表明服用低劑量COC（<0.05mg炔雌醇）的糖尿病患者需要改變治療方案。但是，患糖尿病的婦女服用COCs時(shí)應(yīng)被仔細(xì)觀察。

Crohn's病和潰瘍性結(jié)腸炎與使用COC有關(guān)。

偶爾出現(xiàn)褐黃斑，特別是有妊娠褐黃斑史的婦女。有褐黃斑傾向的婦女，服用

COCs期間應(yīng)避免暴露在陽(yáng)光或紫外線輻射下。

如果患有多毛癥的婦女，癥狀新近發(fā)展或明顯加重，必須通過(guò)鑒別診斷明確病因（產(chǎn)生雄激素的腫瘤、腎上腺酶缺陷）。

醫(yī)學(xué)檢查/咨詢

開(kāi)始使用或再次使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片以前，應(yīng)按照禁忌和警告的要求，采集完整的病史和進(jìn)行全面的體格檢查，并且應(yīng)該定期復(fù)查。定期醫(yī)療評(píng)估也十分重要，因?yàn)榻桑ㄈ缍虝耗X缺血發(fā)作等）或危險(xiǎn)因素（如靜脈或動(dòng)脈血栓形成的家族史）可能在使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片期間首次出現(xiàn)。這些醫(yī)療評(píng)估的頻率與性質(zhì)應(yīng)該根據(jù)已確定的臨床操作規(guī)程，并適合每名婦女的個(gè)體情況，但一般應(yīng)對(duì)血壓、乳房、腹部和盆腔器官及宮頸細(xì)胞學(xué)特別注意。

應(yīng)告訴用藥婦女口服避孕藥不能防止HIV感染（艾滋?。┖推渌詡鞑ゼ膊　?/p>

療效降低

發(fā)生如漏服、嘔吐或同時(shí)服用其它藥物時(shí)，炔雌醇環(huán)丙孕酮片的療效可能降低。

影響周期控制

所有雌激素孕激素復(fù)方服用者可能發(fā)生不規(guī)則出血（點(diǎn)滴或突破性出血），特別是使用的第一個(gè)月內(nèi)。因此，評(píng)定任何不規(guī)則出血，要在約3個(gè)周期的適應(yīng)期后才有意義。

如果不規(guī)則出血持續(xù)出現(xiàn)或在前一個(gè)規(guī)則周期后發(fā)生，則應(yīng)考慮非激素原因，并采取適當(dāng)?shù)脑\斷措施，以除外惡性腫瘤或妊娠。這些可能包括刮宮術(shù)。

有些婦女在停藥期可能沒(méi)有發(fā)生撤退性出血。如果按照前述方法服用COC，婦女不大可能妊娠（。但是，如果沒(méi)有按照這些方法服藥而首次沒(méi)有出現(xiàn)撤退性出血，或兩次沒(méi)有出現(xiàn)撤退性出血，則在繼續(xù)服用COC前必須排除妊娠。

使用本品期間，如出現(xiàn)任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請(qǐng)咨詢醫(yī)生。

同時(shí)使用其它藥品，請(qǐng)告知醫(yī)生。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】炔雌醇環(huán)丙孕酮片禁用于妊娠期。如果服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片期間發(fā)生妊娠，應(yīng)立即停藥。哺乳期也禁用炔雌醇環(huán)丙孕酮片。醋酸環(huán)丙孕酮可進(jìn)入哺乳婦女的乳汁。母體劑量的約0.2%可通過(guò)乳汁到達(dá)新生兒，相當(dāng)于約1g/kg的劑量。在哺乳期，母親每日的炔雌醇劑量的0.02%通過(guò)乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)給新生兒。

【兒童用藥】炔雌醇環(huán)丙孕酮片不能用于兒童。

【老年患者用藥】 對(duì)年長(zhǎng)婦女沒(méi)有特殊的推薦劑量?；蜃襻t(yī)囑。

【藥物相互作用】 雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用藥物如炔雌醇環(huán)丙孕酮片與其它藥物相互作用，可引起突破性出血和/或避孕失敗。下列相互作用已見(jiàn)于文獻(xiàn)報(bào)道。肝代謝：誘導(dǎo)微粒體酶產(chǎn)生的藥物可以通過(guò)造成性激素清除增加而發(fā)生藥物相互作用。（如乙內(nèi)酰脲、巴比妥酸鹽、撲米酮、卡馬西平和利福平；懷疑的藥物有奧卡西平、托吡酯、非爾氨酯、ritonavir、灰黃霉素，以及含有St.John.s wort的產(chǎn)品。影響肝腸循環(huán)：有臨床報(bào)道提示給予某些抗生素后雌激素的肝腸循環(huán)將減少，這將降低炔雌醇濃度。（如青霉素，氨芐西林，四環(huán)素）婦女如使用上述任一藥物治療，則應(yīng)該在在使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片同時(shí)，暫時(shí)加用屏障避孕方法或選擇其它方法避孕。與炔雌醇環(huán)丙孕酮片同時(shí)使用微粒體酶誘導(dǎo)藥物時(shí)，應(yīng)該在用藥期間和停藥后28天內(nèi)， 加用屏障避孕方法。接受抗生素（除了利福平和灰黃霉素）治療的婦女應(yīng)加用屏障避孕方法至停藥后7天。如果合并使用屏障避孕方法時(shí)間超過(guò)服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片包裝的最后一片的時(shí)間，則應(yīng)該繼續(xù)服用下一盒炔雌醇環(huán)丙孕酮片而沒(méi)有通常的停藥期。正在服用任何抗糖尿病藥物時(shí)，本藥的用量需改變。雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用的藥物如炔雌醇環(huán)丙孕酮片可能影響其它藥物的代謝。血漿和組織藥物濃度也會(huì)相應(yīng)受到影響。（如環(huán)孢霉素）注意：為發(fā)現(xiàn)可能的藥物相互作用，應(yīng)該參考聯(lián)合用藥的處方資料 · 實(shí)驗(yàn)室檢查使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片類制劑，可能影響某些實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括肝臟、甲狀腺、腎上腺和腎功能的生化指標(biāo)，（載體）蛋白血漿水平，如皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白和脂質(zhì)/脂蛋白部分，碳水化合物代謝指標(biāo)，以及凝血和纖溶指標(biāo)。變化通常保持在正常的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)范圍內(nèi)。

藥物過(guò)量

沒(méi)有關(guān)于服藥過(guò)量造成的嚴(yán)重有害作用的報(bào)告。這種情況下可能發(fā)生的癥狀為：惡心、嘔吐以及在年輕女孩有輕微的陰道出血。沒(méi)有解毒藥物，進(jìn)一步處理為對(duì)癥治療。

貯藏

密閉，30°C以下。妥善儲(chǔ)存所有藥物，勿使兒童接觸。有效期5年。

注意事項(xiàng)

循環(huán)系統(tǒng)疾病：使用復(fù)方口服避孕藥（COCs）與動(dòng)、靜脈血栓形成以及血栓栓塞性疾病如心肌梗塞、中風(fēng)、深靜脈血栓形成和肺栓塞的危險(xiǎn)性增加有關(guān)。

與循環(huán)系統(tǒng)不良事件有關(guān)的其它臨床情況包括糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性尿毒癥性綜合征、慢性炎性腸道疾?。–rohn's病或潰瘍性結(jié)腸炎）及鐮狀細(xì)胞疾病。

使用COC期間，偏頭痛發(fā)作頻率或疼痛程度增加（可能為腦血管意外的前驅(qū)癥狀），可以是立即停服COC的一個(gè)原因。

腫瘤：服用COCs的婦女出現(xiàn)嚴(yán)重的上腹疼痛、肝臟腫大或有腹腔內(nèi)出血的體征時(shí)，鑒別診斷要考慮肝臟腫瘤。

有高甘油三脂血癥或有家族史的婦女，服用COCs可能增加胰腺炎的危險(xiǎn)。

急性或慢性肝臟功能異常需要停用COC，直到肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。

患糖尿病的婦女服用COCs時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察。

不良反應(yīng)

惡心、腹痛、體重增加、頭痛、情緒抑郁/改變、乳房疼痛、觸痛、過(guò)敏等，嚴(yán)重不良反應(yīng)見(jiàn)注意事項(xiàng)。

相互作用

誘導(dǎo)微粒體酶產(chǎn)生的藥物可以通過(guò)造成性激素清楚增加而發(fā)生藥物相互作用。

已確定的藥物有乙內(nèi)酰脲、巴比妥酸鹽、撲米酮、卡馬西平和利福平；懷疑的藥物有奧卡西平、托吡酯、非爾氨酯和灰黃霉素。

這種相互作用的機(jī)制是根據(jù)這些藥物的肝酶誘導(dǎo)性能。

影響肝腸循環(huán)：有臨床報(bào)道提示給予某些抗生素后雌激素的肝腸循環(huán)將減少，這將降低炔雌醇濃度（如青霉素、氨芐西林、四環(huán)素）。

正在服用任何抗糖尿病藥物時(shí)，本藥的用量需改變。