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格列美脲膠囊藥代動力學(xué)

本品口服后迅速而完全吸收,空腹或進(jìn)食時服用對本品的吸收無明顯影響,服后2~3 小時達(dá)血藥峰值,口服4mg平均峰值約為300ng/ml,t1/2約5~8小時,本品在肝臟內(nèi)經(jīng)P450 氧化物代謝成無降糖活性的代謝物,60%經(jīng)尿排泄,40%經(jīng)糞便排泄。

吸收

口服給藥后,格列美脲100%在胃腸道吸收。健康人單次口服和非胰島素依賴型患者多次口服格列美脲在給靜脈注射藥后一小時內(nèi)吸收顯著,2~3小時血藥濃度達(dá)到峰值(Cmax),就餐時給予格列美脲,平均達(dá)峰時間略升高12%,而平均Cmax和血藥濃度—時間曲線下面積(AUC)輕度降低(分別為8%和9%)。

分布

健康人靜脈注射格列美脲后,表觀分布容積(Vd)是8.8L(113ml/kg),總清除率是47.8ml/min,蛋白結(jié)合率大于99.5%。

代謝

無論是靜脈注射或口服格列美脲,格列美脲通過氧化生物轉(zhuǎn)化作用完全代謝。主要代謝產(chǎn)物是環(huán)已基羥甲基衍生物(M1)和羧化衍生物(M2)。細(xì)胞色素P450ⅡC9已被證明參與了格列美脲向M1的生物轉(zhuǎn)化。M1經(jīng)一個或幾個細(xì)胞溶質(zhì)酶作用而進(jìn)一步代謝為M2,M1在動物模型上與它的母體相比有大約l/3的藥理活性,而M2沒有此活性,然而關(guān)于M1降血糖作用是否在臨床上有意義目前尚不清楚。

排泄

當(dāng)用14C標(biāo)記的格列美脲口服給藥時,七天內(nèi)總放射性的近60%在尿中出現(xiàn),其中,M1和M2(占主要)占80~90%。約40%的放射性出現(xiàn)在糞便中,其中M1和M2(占主要)占約70%,母體藥物沒有在尿中或糞中發(fā)現(xiàn)。在患者靜脈注射給藥后,格列美脲和它的M1代謝產(chǎn)物均未發(fā)現(xiàn)有膽汁排泄。

藥代動力學(xué)參數(shù):在正常人給予單劑量,劑量比例(1,2,4和8mg)研究和在2型糖尿病患者給予單劑量和多劑量,平行的劑量比例(4mg和8mg)研究結(jié)果表明格列美脲沒有在血清蓄積,且格列美脲的藥代動力學(xué)在2型糖尿病患者和健康志愿者中沒有差異。格列美脲的口服清除率在l~8mg間沒有變化,提示為線性藥代動力學(xué)。

格列美脲膠囊殊人群:

老年人比較了65歲以下2型糖尿病病人和65歲以上2型糖尿病病人在每天給藥6mg后的差異,結(jié)果表明兩組間格列美脲的藥代動力學(xué)無顯著差異。老年病人與年輕病人相比,血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時平均AUC低大約13%,經(jīng)平均體重校正后的清除率高大約11%。

兒童未進(jìn)行兒童病例的研究。

性別體重差異經(jīng)校正后,男性與女性的格列美脲藥代動力學(xué)無顯著差異。

種族未進(jìn)行專門實(shí)驗(yàn)研究種族的差異,但在2型糖尿病患者的安慰劑對照的研究中,格列美脲的抗高血糖作用在白人(N=536),黑人(N=63)和西班牙人具有可比性。

腎功能不全:在15例腎功能較差的患者中進(jìn)行單劑量、開放性研究,平均血肌酐清除率(CLcr)水平不同的3組患者服用格列美脲(3mg):(Ⅰ組CLcr=77.7ml/min,n=5),(Ⅱ組CLcr=27.7mL/min,n=3),(Ⅲ組CLcr=94mL/min,n=7)。在全部3組患者中,格列美脲耐受良好,結(jié)果顯示格列美脲血清水平隨腎功能下降而下降。然而,M1和M2的血清水平(平均AUC值)從Ⅰ組到Ⅲ組升高了2.3倍和8.6倍。終末半衰期(T1/2)沒有變化,但M1和M2的T1/2隨腎功能下降而升高,但M1和M2的平均尿排泄占總劑量的百分?jǐn)?shù)降低(從Ⅰ組到Ⅲ組分別降低44.4%、21.9%和9.3%)。

對16位有腎功能損害的2型糖尿病患者進(jìn)行了每日服用1~8g劑量的為期3個月的多劑量研究,結(jié)果與服用單劑量患者一致。腎清除率低于22mL/min的患者每日僅服1mg格列美脲,即可有效控制血糖。研究結(jié)果提示對于有腎病的2型糖尿病患者,每日給予1mg的格列美脲可以起效,劑量可以根據(jù)空腹血糖水平進(jìn)行調(diào)整。

肝功能不全:未進(jìn)行研究。

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