藥理 - 治療組：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（ SERM ） .ATC 碼： G03XC01 作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（ SERM ），雷洛昔芬對(duì)雌激素作用的組織有選擇性的激動(dòng)或拮抗活性。它是一種對(duì)骨骼和部分對(duì)膽固醇代謝（降低總膽固醇和 LDL- 膽固醇）的激動(dòng)劑，但對(duì)下丘腦、子宮和乳腺組織無作用。

雷洛昔芬的生物學(xué)作用，如同雌激素一樣是通過與高親和力的雌激素受體結(jié)合和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)為介導(dǎo)的。這種結(jié)合引起不同組織的多種雌激素調(diào)節(jié)基因的不同表達(dá)。最近的資料表明雌激素受體至少可以通過兩種有配體、組織和 / 或基因特異性的旁路調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

a) 骨骼的作用

絕經(jīng)后體內(nèi)可利用的雌激素減少，導(dǎo)致骨吸收明顯增強(qiáng)，骨量丟失和骨折的危險(xiǎn)性顯著增加。絕經(jīng)后的前 10 年內(nèi)骨丟失明顯加快，盡管骨形成也代償性加快，但不足以補(bǔ)償骨吸收增強(qiáng)所致的骨丟失。其它可能引起骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素包括絕經(jīng)早；骨量減少（至少低于峰值骨量的 1SD 以下）；體形瘦；白人和亞洲人種以及骨質(zhì)疏松癥家族史者。替代治療通?？梢阅孓D(zhuǎn)骨吸收過快。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女中，雷洛昔芬可以降低椎體骨折的發(fā)生率，保持骨量和增加骨礦鹽密度（ BMD ）。

基于這些危險(xiǎn)因素，雷洛昔芬預(yù)防骨質(zhì)疏松癥適用于絕經(jīng) 10 年以內(nèi)的婦女，和腰椎 BMD 在正常青年人均值的 -1.0 至 -2.5SD 之間者，主要考慮到高齡時(shí)會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)。雷洛昔芬治療骨質(zhì)疏松癥適用于脊柱 BMD 在正常青年人均值 2.5SD 以下的骨質(zhì)疏松癥或嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥者和 / 或伴有椎體骨折，無論其骨密度如何。

i) 骨折的發(fā)生率 : 在一項(xiàng)平均年齡為 66 歲，患有骨質(zhì)疏松癥或伴有已存在骨折的骨質(zhì)疏松癥的 7,705 名絕經(jīng)后婦女參加的研究，雷洛昔芬治療 3 年椎體骨折的發(fā)生率分別降低 47% （ RR0.53,CI0.35,0.79; p<0.001 ）和 31% （ RR 0.69 ， CI0.56,0.86;p<0.001 ）。 45 名骨質(zhì)疏松癥婦女和 15 名骨質(zhì)疏松癥伴發(fā)骨折的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥婦女需要雷洛昔芬治療 3 年預(yù)防一處或多處的椎體骨折。對(duì)椎體外骨折的作用尚未證實(shí)。該研究中的所有病人均補(bǔ)充鈣劑和維生素 D 。

ii) 骨礦鹽密度（ BMD ） : 雷洛昔芬每日一次的效果對(duì)年齡達(dá) 60 歲的有或沒有子宮的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行了為期 2 年的觀察 , 婦女的絕經(jīng)年限為 2 至 8 年。三項(xiàng)研究包括 1 ， 764 名絕經(jīng)后婦女使用雷洛昔芬加鈣或鈣加安慰劑治療。這些研究中有一項(xiàng)受試婦女以前進(jìn)行過子宮切除術(shù)。與安慰劑相比，雷洛昔芬使髖部和脊柱骨密度和全身骨量顯著增加。與安慰劑比較骨密度一般增加 2% 。治療組的骨密度也有類似增加。預(yù)防組 , 雷洛昔芬治療 BMD 增加和降低個(gè)體的百分比分別為：脊柱減低和增加分別為 37% 和 63% ；全髖部降低和增加分別為 29% 和 71% 。

iii) 鈣動(dòng)力：雷洛昔芬與雌激素對(duì)骨重建和鈣代謝的作用相似。雷洛昔芬每日 60mg 使骨吸收降低的同時(shí)使鈣平衡正向轉(zhuǎn)移，使尿鈣的丟失減少。

iv) 組織計(jì)量學(xué)（骨質(zhì)量）：一項(xiàng)雷洛昔芬與雌激素的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)兩種藥物治療的骨組織學(xué)正常，未出現(xiàn)礦化缺陷，編織骨和骨髓纖維化。

雷洛昔芬降低骨吸收；對(duì)骨的作用表現(xiàn)為血清和尿的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平下降，放射性鈣動(dòng)力研究提示骨吸收降低， BMD 增加和骨折發(fā)生率降低。

b) 對(duì)脂代謝和心血管危險(xiǎn)因素的影響

臨床研究表明雷洛昔芬每日 60mg 能顯著降低總膽固醇（ 3-6% ）和 LDL 膽固醇（ 4-10% ）。婦女的基礎(chǔ)膽固醇水平最高者降低的幅度最大。 HDL 膽固醇和甘油三酯水平無明顯變化。經(jīng)過 3 年雷洛昔芬治療使纖維蛋白原降低（ 6.71% ）。在骨質(zhì)疏松癥的治療研究中，與安慰劑比較需要開始降血脂的患者較少。沒有資料能證明雷洛昔芬對(duì)心血管疾病有益處。

雷洛昔芬治療靜脈血栓栓塞事件的相對(duì)危險(xiǎn)度與安慰劑比較為 2.32 （ CI1.26,4.26 ）與雌激素或性激素替代治療比較相對(duì)危險(xiǎn)度為 1.0 （ CI0.3 ， 6.2 ）。治療的最初 4 個(gè)月血栓栓塞性疾病的危險(xiǎn)性最大。

c) 對(duì)子宮內(nèi)膜的影響

臨床研究中，雷洛昔芬對(duì)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜無刺激作用，與安慰劑比較，雷洛昔芬與不伴有點(diǎn)狀出血或經(jīng)血或內(nèi)膜增生。所有的劑量組約對(duì) 831 名婦女進(jìn)行了 3 ， 000 次經(jīng)陰道超聲檢查。雷洛昔芬治療婦女子宮內(nèi)膜厚度保持不變，與安慰劑組無區(qū)別。治療 3 年后經(jīng)陰道超聲判斷子宮內(nèi)膜厚度增加至少 5mm ，在 221 名雷洛昔芬 60mg/ 日治療婦女的發(fā)生率為 1.9% ，在 219 名安慰劑治療組為 1.8% 。雷洛昔芬和安慰劑治療組報(bào)告子宮出血的發(fā)生率無差異。

使用雷洛昔芬 60mg/ 日治療 6 月所有病人的子宮內(nèi)膜活檢未見增生。此外一項(xiàng)使用日推薦劑量 2.5 倍的研究中也未見到內(nèi)膜增生和子宮體積增大。

骨質(zhì)疏松癥治療研究的 3 年中對(duì)受試者（ 1 ， 781 名患者）每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜厚度評(píng)價(jià)，經(jīng)過 3 年的治療，雷洛昔芬組子宮內(nèi)膜的厚度與基線時(shí)比較無改變。雷洛昔芬和安慰劑組比較婦女發(fā)生陰道出血和陰道分泌的發(fā)生率無差別。

雷洛昔芬治療婦女因子宮脫垂需要外科干預(yù)者不比安慰劑組多。

雷洛昔芬治療 3 年，子宮內(nèi)膜和卵巢癌的危險(xiǎn)性未見增加。絕經(jīng)后婦女經(jīng)雷洛昔芬治療 3 年良性子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率為 0.7% ，而安慰劑治療組為 0.2% 。

d) 對(duì)乳腺組織的作用

雷洛昔芬對(duì)乳腺組織無刺激作用。所有安慰劑對(duì)照研究，雷洛昔芬發(fā)生乳腺癥狀的頻率和嚴(yán)重程度均與安慰劑組無差別（無腫脹、壓痛和乳腺疼痛）。

在雷洛昔芬的臨床研究中有 12 ， 000 名病人參加，多數(shù)患者治療至少 42 月，發(fā)生新診斷乳腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性明顯減低，對(duì)幾項(xiàng)研究合并分析表明雷洛昔芬治療的絕經(jīng)后婦女比安慰劑下降 64% （ RR0.36 ， CI0.20 ， 0.65 ）。侵襲性雌激素受體 (ER) 陽性的乳腺癌的發(fā)生的總體危險(xiǎn)性降低 80% （ RR0.20, CI 0.09,0.41 ）。雷洛昔芬對(duì) ER 陰性的乳腺癌的危險(xiǎn)性無影響。這些觀察支持雷洛昔芬對(duì)乳腺組無內(nèi)在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬對(duì)乳腺癌的長(zhǎng)期作用不詳。

e) 對(duì)認(rèn)知功能的影響

未發(fā)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知功能的不良影響。

在所有的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)組合中均未發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬的生殖毒性。

雷洛昔芬在大鼠子宮中有抗雌激素作用并可預(yù)防大鼠和小鼠的雌激素依賴性乳房腫瘤的生長(zhǎng)。