簡介

一般可通過從天然產(chǎn)物中提取、外消旋體拆分法獲取手性藥物，近年來，隨著合成法的發(fā)展和先進分析技術(shù)的出現(xiàn)， 越來越多的手性化合物可通過化學(xué)合成法得到不對稱合成己成為獲取手性物質(zhì)的重要手段，與此同時，隨著生物技術(shù)的不斷進步以及生物技術(shù)與有機化學(xué)的交叉融合也使得生物合成成為手性藥物生產(chǎn)取得突破的關(guān)鍵技術(shù)。

從天然產(chǎn)物中提取

在某些生物體中含有具備生理活性的天然產(chǎn)物，可用適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛《玫绞中曰衔?，某些手性藥物是從動植物中提取的氨基酸、萜類化合物和生物堿。如:具有極強抗癌活性的紫彬醇最初是從紫彬樹樹皮中發(fā)現(xiàn)和提取的。

外消旋體拆分法

通過拆分外消旋體在手性藥物的獲取方法中是最常用的方法。目前為止報道的拆分方法有機械拆分法、化學(xué)拆分法、微生物拆分法和晶種結(jié)晶法等。

化學(xué)拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和右旋體所組成的外消旋體與另一種純的光學(xué)異構(gòu)體(左旋體或者右旋體)作用生成兩個理化性質(zhì)有所不同的非對映體，然后利用其物理性質(zhì)的溶解性不同，一種溶解另一種結(jié)晶，用過濾將其分開，再用結(jié)晶一重結(jié)晶手段將其提純，然后去掉這種純的光學(xué)異構(gòu)體，就能得到純的左旋體或右旋體。

生物合成

生物催化的不對稱合成是以微生物和酶作為催化劑、立體選擇性控制合成手性化合物的方法。用酶作為催化劑是人們所熟悉的，它的高反應(yīng)活性和高度的立體選擇性一直是人們夢寐以求的目標(biāo)。有機合成和精細化工行業(yè)越來越多地利用生物催化轉(zhuǎn)化天然或非天然的底物，獲得有用的中間體或產(chǎn)物。目前常用生物催化的有機合成反應(yīng)主要有水解反應(yīng)—酯化反應(yīng)、還原反應(yīng)和氧化反應(yīng)等。自90年代以來己成功地用合成 —內(nèi)酞胺類抗生素母核、維生素C、L一肉毒堿、D一泛酸手性前體、 體藥物、旋氨基酸、前列腺素等。

化學(xué)合成

通過不對稱反應(yīng)立體定向合成中一對映體是獲得手性藥物最直接的方法.主要有手性源法、手性助劑法、手性試劑法和不對稱催化合成方法。

手性源合成

手性源合成是以天然手性物質(zhì)為原料，經(jīng)構(gòu)型保持或構(gòu)型轉(zhuǎn)化等化學(xué)反應(yīng)合成新的手性物質(zhì)。在手性源合成中，所有的合成轉(zhuǎn)變都必須是高度選擇性的，通過這些反應(yīng)最終將手性源分子轉(zhuǎn)變成目標(biāo)手性分子。碳水化合物、有機酸、氨基酸,菇類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復(fù)雜分子的全合成中。

手性助劑法

手性助劑法利用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經(jīng)不對稱反應(yīng)后得到新的反應(yīng)中間體，回收手性劑后得到目標(biāo)手性分子。藥物(S)一荼普生就是以酮類化合物為原料利用手性助劑—灑石酸酯來制備的。

手性試劑法

手性試劑和前手性底物作用生成光學(xué)活性產(chǎn)物。目前，手性試劑誘導(dǎo)已經(jīng)成為化學(xué)方法誘導(dǎo)中最常用的方法之一。如：q—蒎烯獲得的手性硼烷基化試劑已用于前列腺素中間體的制備。

催化不對稱合成

在不對稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對稱合成，它具有手性增殖、高對映選擇性、經(jīng)濟，易于實現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點，其中的手性實體僅為催化量。手性實體可以是簡單的化學(xué)催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990，年諾貝爾化學(xué)獎獲得者哈佛大學(xué)Corey教授稱不對稱催化中的手性催化劑為“化學(xué)酶"。這是化學(xué)家從合成的角度將生物酶法化學(xué)化。即化學(xué)型的手性催化劑代替了生物酶的功能。2001年，諾貝爾化學(xué)獎授予在不對稱催化技術(shù)領(lǐng)域作出杰出貢獻的Navori等二位化學(xué)家。

不對稱催化氫化反應(yīng)

不對稱催化氫化反應(yīng)是在手性催化劑作用下氫分子將含有碳碳、碳氮、碳氧雙鍵的烯烴、亞胺和酮類等前手性底物加成轉(zhuǎn)化為手性中心含氫的產(chǎn)物。如：治療神經(jīng)系統(tǒng)帕金森病的藥物—左旋多巴，以及孟山都公司年銷售額達10億美元的高效消炎解熱鎮(zhèn)痛藥(s)—荼普生。

不對稱催化氧化反應(yīng)

雙鍵不對稱催化氧化在手性藥物生產(chǎn)中具有重要地位它包括不對稱環(huán)氧化和不對稱雙羥基。1988年，Sharpless用手性配體金雞納堿與四氧化餓進行烯烴的不對稱催化羥基化反應(yīng)，現(xiàn)己成功用于抗癌藥物紫杉醇邊鏈的不對稱合成。

不對稱催化環(huán)丙烷化反應(yīng)

光學(xué)活性的環(huán)丙烷類化合物具有重要的生物活性。工業(yè)上主要利用不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)合成除蟲菊醋或生產(chǎn)擬除蟲菊醋類農(nóng)藥，

不對稱催化羰基合成反應(yīng)

羰基合成可用來合成手性藥物，如消炎鎮(zhèn)痛解熱新藥布洛分。

另有不對稱催化羰基還原反應(yīng)和不對稱雙鍵轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成等，目前均已用于工業(yè)生產(chǎn)之中。