郭雁賓 女 主任醫(yī)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院、首都醫(yī)科衛(wèi)生大學(xué)附屬第九臨床醫(yī)學(xué)院教授。

什么時候是抗病毒治療的最好時機

抗病毒治療首先病人要有病毒復(fù)制，比如小三陽的病人DNA陰性不用抗病毒治療。

第一個條件就是有病毒復(fù)制，第二個，轉(zhuǎn)氨酶至少要高到兩倍以上，中國乙肝治療指南里面指出，轉(zhuǎn)氨酶要至少兩倍以上，這樣轉(zhuǎn)氨酶效果比較好。轉(zhuǎn)氨酶越高，自己的免疫功能調(diào)動的越好，乙型肝炎感染以后病人自己的免疫功能要清除病毒，如果在轉(zhuǎn)氨酶正常的時候，病毒效果不好，轉(zhuǎn)氨酶越高，抗病毒效果越好。臨床上有一個錯誤的概念，病人轉(zhuǎn)氨酶一高就要用一些壓酶的藥，這樣是錯誤的。乙肝防治指南，如果用核苷類物轉(zhuǎn)氨酶沒有說要多少倍以上，如果用干擾素類就10倍以下。干擾素還有提高免疫的作用，如果有些病人比較重，用了干擾素以后出現(xiàn)黃疸。

恩替卡韋這種新上市的藥做了臨床實驗，轉(zhuǎn)氨酶在1.2倍，也就是轉(zhuǎn)氨酶50以上的病人也曾經(jīng)進行抗病毒治療，效果也是不錯的。如果病人轉(zhuǎn)氨酶不太高，不到兩倍的水平，又需要抗病毒，有兩個方法。第一個方法，可以用一些免疫刺激劑使病人的轉(zhuǎn)氨酶升高，達到抗病毒的基線。第二個方法，可以使用一下恩替卡韋，有臨床資料證明是有效的。

慢性乙肝定期要查肝功和病毒指標檢測

對于慢性攜帶者來說，要半年、最長一年一次，如果不抗病毒治療，有些病人也不用藥，但是要定期復(fù)查，如果是慢性肝炎的病人，曾經(jīng)有過轉(zhuǎn)氨酶高，就要定期到醫(yī)院復(fù)查。病毒性肝炎是比較長期的疾病，會經(jīng)常拖著你。在轉(zhuǎn)氨酶升高的時候，要及時抓住時機，效果比較好。

大家非常重視乙型肝炎的肝功，這里面有兩方面。一方面因為肝功是比較普及的，我們?nèi)魏我粋€地區(qū)任何一個縣醫(yī)院都可以查，但是光看乙型肝炎的轉(zhuǎn)氨酶高低是不行的，除了這個以外必須要看看病人到底有沒有乙型肝炎的病毒復(fù)制活躍，一個是兩對半e抗原是不是陽性，第二要查DNA是不是陽性。DNA比e抗原更能反映病毒的活躍程度。如果在進行抗病毒的過程當中，抗病毒的時候頭三個月每個月檢查一次，如果是攜帶者，至少半年要查一次。

抗病毒藥物各自的優(yōu)缺點

干擾素的作用機制是多途徑的，除了能夠通過產(chǎn)生抗病毒蛋白，影響乙型肝炎病毒的復(fù)制水平以外，還可以提高病人的免疫功能，它的作用機制是多方面的。而核苷類似物主要是抑制病毒的DNA，途徑比較少。從這一點來說，最近有一些臨床觀察或相關(guān)少量的報道，有些病人吃了博路定或者吃了拉米夫定以后也有轉(zhuǎn)氨酶升高的跡象，有人推測核苷類似物是否有一定的提高免疫力的作用，但需要實驗進一步證明。

干擾素的療程比較固定，一般一年，最多一年半。干擾素血清轉(zhuǎn)換率比較高，一年的血清轉(zhuǎn)換率30%-50%，用得好的可以達到60%-70%，大三陽變成小三陽。但是干擾素又有不足的地方，不太方便，老得肌肉注射，短效隔日一次，毒副作用比較大，用完之后有感冒癥狀，還有些病人引起血小板下降，還有其它的毒副作用，各個系統(tǒng)可能都有牽連，長期應(yīng)用病人有脫發(fā)、食欲不振、惡心，影響病人的生活質(zhì)量。

核苷類似物的優(yōu)點，DNA轉(zhuǎn)陰特別快，用干擾素不會三個月DNA就轉(zhuǎn)陰，而用核苷類似物作用于酶，這種情況DNA轉(zhuǎn)得非?？?。轉(zhuǎn)氨酶下降的比干擾素快，干擾素用的時候有些病人可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高。核苷類似物特別方便，每天就吃一片，無論是博路定還是拉米夫定。缺點核苷類似物雖然口服方便，但是E抗原血清轉(zhuǎn)換率比較低。拉米夫定有比較突出的不足，變異率高。一年10%幾，兩年發(fā)生變異30%多，三年百分之六七十。變異之后需要改換其它的藥物，還有一個比較重的病人，肝臟儲備能力比較差的病人如果用了拉米夫定，有可能出現(xiàn)反跳衰竭。博路定這方面比拉米夫定低，最新資料證明，兩年的變異率是0。核苷類似物的療程不太固定，至少是三年。一年半左右血清轉(zhuǎn)換，過了一年半還要鞏固，乙肝防治指南是半年，一般的病人服一年，這樣就兩年本，一般要和病人交代，要用核苷類似物至少療程要兩年以上到三年。防治指南說不少于一年，一年要停藥絕對達不到血清轉(zhuǎn)換的目的。

乙肝治療如何選擇抗病毒藥物

擇抗病毒藥首先要看病人的感染來源，每個病人都能夠問出感染來源。

如果是母嬰傳播的患者初次抗病毒，單用干擾素，根據(jù)三四十年國外對干擾素，當時主要是短效干擾素的大劑量、小劑量、長療程、短療程，兒童成人的研究，兒童生下來就被感染，單一選干擾素效果不太好。到底選擇哪個藥，要根據(jù)幾點。第一點轉(zhuǎn)氨酶升高的水平，如果轉(zhuǎn)氨酶升得不是特別高，比較低的時候不是母嬰傳播，可以先選干擾素類的。干擾素的優(yōu)點是一年內(nèi)的血清轉(zhuǎn)換率比核苷類物要高，可以先用干擾素試一試，如果轉(zhuǎn)氨酶兩倍到五倍，甚至五倍以上，選擇干擾素和核苷類物都是可以的?？共《镜哪繕耸侨阶撸谝徊紻NA轉(zhuǎn)陰，現(xiàn)在的三個藥拉米夫定、恩替卡韋、阿地福威都可以使DNA轉(zhuǎn)陰，但是達到第二步達到e抗原的轉(zhuǎn)陰，第三步是e抗體的轉(zhuǎn)陽，讓大三陽變成小三陽，這種情況下不能馬上停藥，核苷類物要堅持至少半年。我個人經(jīng)驗至少要堅持一年，這樣停藥以后反跳的幾率越低。

這種情況要根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶的高低，根據(jù)病原來源，根據(jù)病人是慢性肝炎還是肝硬化，適度應(yīng)用。到底選哪個藥要根據(jù)病人感染來源，當時轉(zhuǎn)氨酶的高低，病人的肝臟儲備能力大小，是診斷慢性肝炎還是肝硬化，還要根據(jù)病人的經(jīng)濟承受能力，根據(jù)病人既往治療的經(jīng)驗，由醫(yī)生選擇恰當?shù)闹委煛?/p>

慢性乙肝治療的關(guān)鍵是抗病毒

這是中國乙肝治療指南所有專家的共識，也是多少年的臨床科研觀察得出的結(jié)論。

因為乙型肝炎是病毒性疾病，非常通俗的道理，比如說你得了細菌性肺炎，這時候發(fā)高燒，可以給病人用維生素治療一部分，但是更重要的治療要用抗菌藥物治療像青霉素或者其它的抗生素，因為它的病根是細菌。病毒性肝炎是病毒性疾病，它的疾病所以能夠發(fā)展，可以變成慢性肝炎，可以變成肝硬化甚至肝癌，起動的誘引是病毒，就跟剛才說細菌性肺炎要抗菌一樣，病毒性疾病肯定要抗病毒。把病毒清除了，病人的疾病就停止發(fā)展了，所以這是第一步，抗病毒是關(guān)鍵。

第二，很多文獻資料證明，病人所以變成肝炎后肝硬化，和肝細胞癌和病毒的載量有正相關(guān)性，病毒載量越高，轉(zhuǎn)變成肝硬化和肝細胞癌的幾率越高。

第三，應(yīng)用了抗病毒治療以后，很多臨床實驗可以證明應(yīng)用抗病毒治療的效果可以達到減少肝硬化發(fā)生的比例，減少肝癌發(fā)生的比例，影響病毒性肝炎痊愈后的效果。一個是臺灣的隊列研究，有四萬多病人進行了研究，在臺灣的七個地區(qū)進行。從四萬多人群當中觀察了11年，從3851例慢性乙型肝炎病毒攜帶病毒感染者中進行追蹤，最后發(fā)現(xiàn)病毒的載量和肝癌的發(fā)生率有明顯的相關(guān)性。海門地區(qū)也做過同樣類似的流行病調(diào)查研究，尤其證明DNA的定量高低和愈后有關(guān)，所以抗病毒是關(guān)鍵。

第四，雖然乙型肝炎抗病毒是長期的，乙型肝炎病毒性疾病都是比較頑固的，但是我們有很多新藥出來了，抗病毒的效果還是不錯的。一類是干擾素類，一類是核苷類核物，希望將來有蛋白酶抑制劑，像治療艾滋病一樣有很多新的方法。有了抗病毒的時機，轉(zhuǎn)氨酶升高到兩倍以上，一定要抓住時機，不要使勁用壓酶的藥讓轉(zhuǎn)氨酶下去，每次轉(zhuǎn)氨酶升高一次，你的肝臟就要受到損傷，就要有一部分纖維化。多年積累，最后肝臟變硬就是肝硬化，抗病毒是關(guān)鍵，至少有這四個理由。

博路定臨床療效

一．幾組數(shù)字：

1．博路定最初所做的抗病毒體外實驗證明：博路定的抗乙型肝炎病毒的效果是賀普丁的1555倍，是賀維力的1611倍。

2．博路定治療HBeAg陽性患者，2年HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換率為31%，與普通干擾素1年的效果相似。

3．實驗證明：初始治療使用博路定，2年時的耐藥發(fā)生率為<1%；但對于已經(jīng)發(fā)生YMDD變異者的耐藥菌株，耐藥率的1年發(fā)生率為5.8%。

4．初始用博路定治療，即使發(fā)生耐藥，其藥物敏感性比基線（非耐藥株的敏感性）下降7倍；而如果是賀普丁已經(jīng)耐藥的菌株，再發(fā)生了博路定耐藥，與敏感株比，則敏感性要下降63倍，也就是說：在賀普丁耐藥的患者，服用博路定要比初始治療采用了博路定而發(fā)生耐藥的，對藥物的敏感性會下降9倍。

5．對賀普丁耐藥株，應(yīng)用博路定，藥物敏感性下降8—31倍，但還是比賀維力強50倍。

6．對于初始治療的患者，博路定服用半年，HBV-DNA降低的效果相當于賀普丁服用2年的效果。

二．博路定的特點和應(yīng)用適應(yīng)癥總結(jié)：

1．是一種高效、安全的新一代核苷類抗病毒藥物。

2．突出的優(yōu)勢在于有研究證明其應(yīng)用2年，耐藥發(fā)生率為0%。

3．乙型肝炎進行抗病毒治療目前所要達到的，也能夠達到的最終目的是E K抗原的血清轉(zhuǎn)換。而前兩部，即HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰和E抗原的陰轉(zhuǎn)是為E抗原的血清轉(zhuǎn)換做好了準備。博路定能夠較快地完成HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)，這就有可能使E抗原較早消失，使E抗原的血清轉(zhuǎn)換較早完成。

4．博路定對于ALT>40U/L，但<80UL/L者可以開始抗病毒治療，這就擴大了初試抗病毒的人群。但是有一點要了解，那就是，E抗原血清轉(zhuǎn)換率的高低是與其它核苷類似物一樣，也與ALT的基礎(chǔ)水平有關(guān)。

5．就使用博路定而言，初試治療療效優(yōu)于發(fā)生變異后的治療，有條件者最好在初試治療時采用。

6．博路定可以選擇的適應(yīng)癥為：

⑴由于價位較高，可以適用于有經(jīng)濟承受能力者的慢性乙型肝炎初始抗病毒治療。

⑵用于ALT在正常值2倍以下，有病毒復(fù)制，又迫切要求進行抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者。

⑶由于價位較高，可以適用于有經(jīng)濟承受能力者的慢性乙型肝炎應(yīng)用賀普丁后發(fā)生YMDD變異者的抗病毒治療。

⑷適用于HBV-DNA病毒載量較高者或者難治性慢性乙型肝炎（如母嬰傳播、父系傳播者）

⑸適用于重型肝炎，有病毒復(fù)制，病情危機，需要盡早控制乙型肝炎病毒復(fù)制，以搶救生命者。

⑹適用于乙型肝炎病情已經(jīng)進展為肝炎肝硬化，甚至失代償期，需要長期應(yīng)用甚至終身服用抗病毒藥物，又有一定的經(jīng)濟承受能力者（也可以用賀維力）。

⑺不適用于慢性HBV攜帶者。

三．應(yīng)用注意事項：

1．需要空腹服用，可以在早飯前2小時或晚飯后2小時服。但更容易執(zhí)行的是晚飯后2小時，此點需與患者交代清楚。

2．在博路定的藥物說明書中，提到了關(guān)于博路定在小白鼠實驗中，可以致癌的情況，如此寫，是國外公司對藥物說明書的明確要求，是嚴謹?shù)目茖W(xué)態(tài)度。但是，在動物實驗中，小白鼠和大白鼠應(yīng)用的藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/d）的42倍和35倍。而且，此種陽性結(jié)果，根據(jù)ICH[關(guān)于致癌試驗劑量選擇的指導(dǎo)原則]判定，不能被認為會給人體帶來相關(guān)的危險。

3．對于賀普丁耐藥者換用博路定可以不必將兩個藥重疊，停用賀普丁后立即換為博路定即可。

四．個人抗對病毒藥物應(yīng)用的幾點建議：

1．抗病毒一定要選擇：

⑴ 適當?shù)臅r機：

① 攜帶者不宜使用目前世界上公認的抗病毒藥物兩大類中任何一類（干擾素和核苷類似物），除非給患者做了肝組織學(xué)檢查，證明其病理改變在S2（炎癥分級）以上。

② 當患者ALT很高時，例如在400U/L以上，不要用很多降酶的藥物迫使ALT下降后，再抗病毒，而是要知道，此時最好的抗病毒時機已經(jīng)到來，要盡早地實行抗病毒治療，因為即使不給任何治療，ALT也可能很快地就下降了，病人可能又一次失去了抗病毒治療的好時機。

③ 對于慢性肝炎患者，如果ALT總在正常1倍以上，達不到2倍波動，可以用免疫刺激劑（IL-2、日達仙、基肽、胸腺五肽等）使ALT升高，但對兩類患者（肝炎病情較重，已經(jīng)向肝硬化發(fā)展，肝臟儲備能力很差者，或者ALT一直居高不下的青年高酶型）患者要小心。

⑵ 適當?shù)牟∪耍ㄒㄟ^流行病學(xué)調(diào)查推測感染來源、是否高危人群、對目前疾病輕重及將來可能的發(fā)展進行定位，推測其發(fā)生血清轉(zhuǎn)換的可能和是否正在自身發(fā)血清轉(zhuǎn)換，還是病毒已經(jīng)變異）。

⑶ 合適的藥物：非母嬰傳播、ALT水平低的首選干擾素；HBeAg陰性者首選核苷類類似物；病情已達肝硬化者需要長期治療的需選不宜發(fā)生變異的藥物。也就是要遵循3R（Right time、Right patient、Right drug）原則。

2．要想達到慢性乙型肝炎抗病毒治療的最終目的，必須調(diào)動機體自身的免疫功能。除非患者ALT已經(jīng)升高至正常值5倍以上，否則必須加用免疫增強劑。

3．不主張聯(lián)合用藥，但對有些患者可以采取序貫治療的原則

4．要堅持長期用藥的觀點，而且此觀點在開始給患者進行抗病毒治療時，就需要讓患者了解，以求取得患者的主動配合。據(jù)我個人的經(jīng)驗，要達到E抗原的血清轉(zhuǎn)換，如果選用核苷類似物，起碼要需1年半的時間才能完成，況且，發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后，還要堅持服藥至少1年，停藥前，還要進行準備，如此就需要大約3年的時間了。