抗生素的一種。

β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學結構中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素。此類抗生素具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的優(yōu)點。本類藥化學結構，特別是側(cè)鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學特性的抗生素。

（一）抗菌作用機制

各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結合蛋白從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解（胞壁粘肽合成過程見三十七章）。除此之外，對細菌的致死效應還應包括觸發(fā)細菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動物無細胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。近十多年來已證實細菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是β-內(nèi)酰胺類藥的作用靶位，PBPs的功能及與抗生素結合情況歸納于圖38-1。各種細菌細胞膜上的PBPs數(shù)目、分子量、對β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性不同，但分類學上相近的細菌，其PBPs類型及生理功能則相似。例如大腸桿菌有7種PBPs，PBP1A，PBP1B與細菌延長有關，青霉素、氨芐西林、頭孢噻吩等與PBP1A、PBP1B有高度親和力，可使細菌生長繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2與細管形狀有關，美西林、棒酸與硫霉素（亞胺培南）能選擇性地與其結合，使細菌形成大圓形細胞，對滲透壓穩(wěn)定，可繼續(xù)生幾代后才溶解死亡。PBP3功能與PBP1A相同，但量少，與中隔形成，細菌分裂有關，多數(shù)青霉素類或頭孢菌素類抗生素主要與PBP1和（或）PBP3結合，形成絲狀體和球形體，使細菌發(fā)生變形萎縮，逐漸溶解死亡。PBP1，2，3是細菌存活、生長繁殖所必需，PBP4，5，6；與羧肽酶活性有關，對細菌生存繁殖無重要性，抗生素與之結合后，對細菌無影響。

（二）影響β-內(nèi)酰胺類抗菌作用素

革蘭陽性菌與陰性菌的結構差異甚大，β-內(nèi)酰胺類各藥與母核相聯(lián)接的側(cè)鏈不同可影響其親脂性或親水性。有效藥物必需能進入菌體作用于細胞膜上的靶位PBPs。影響抗菌作用的主要因素：①藥物透過革蘭陽性菌細胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易；②對β-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障）的穩(wěn)定性；③對抗菌作用靶位PBPs的親和性。根據(jù)這些因素，目前臨床應用的β-內(nèi)酰胺類對革蘭陽性與陰性菌的作用大致有6種類型：Ⅰ類為青霉素及口服青霉素V易透過革蘭陽性菌胞壁粘肽層，但它們不能透過革蘭陰性菌糖蛋白磷脂外膜，因而屬窄譜的僅對革蘭陽性菌有效。Ⅱ類包括有氨芐西林、羧芐西林、酰脲類青霉素、亞胺培南及若干頭孢菌素，能適度透過革蘭陽性菌的胞壁粘肽層，對革蘭陰性菌的外膜透過性則很好，因而是廣譜抗菌藥物。Ⅲ類為青霉素等容易被革蘭陽性菌的胞外β-內(nèi)酰胺酶即青霉素酶破壞滅活的青霉素類，對產(chǎn)酶菌往往表現(xiàn)明顯的耐藥性。Ⅳ類為異惡唑類青霉素、頭孢菌素一、二代及亞胺培南等對青霉素酶穩(wěn)定，對革蘭陽性的產(chǎn)酶菌有效，但對染色體突變而改變的PBPs結構，可使藥物與PBPs的親和力下降或消失，因而無效。Ⅴ類包括酰脲類青霉素（阿洛西林與美洛西林等）、羧芐青霉素及頭孢菌素一、二代，當胞膜外間隙的β-內(nèi)酰胺酶少量存在時有抗菌效果，大量酶存在時，則被破壞而無效。Ⅵ類包括第三代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等對β-內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，即使大量β-內(nèi)酰胺酶存在時仍然有效，但對因染色體突變而改變了的PBPs則無效，加用氨基甙類抗生素也仍然無效。

（三）細菌耐藥機制

細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機制可概括為：①細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活；②對革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發(fā)生機制不是由于抗生素被β-內(nèi)酰胺酶水解，而是由于抗生素與大量的β-內(nèi)酰胺酶迅速、牢固結合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。此種β-內(nèi)酰胺酶的非水解機制又稱為“牽制機制”（trapping mechanism）；③PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐藥性，其產(chǎn)生機制是PBPs改變的結果，高度耐藥性系由于原有的PBP2與PBP3之間產(chǎn)生一種新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐藥系由于PBPs的產(chǎn)量增多或與甲氧西林等的親和力下降所致；④細菌的細胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進入細菌體內(nèi)到達作用靶位。革蘭陰性菌的外膜是限制β-內(nèi)酰胺類抗生素透入菌體的第一道屏障。近年研究已證實抗生素透入外膜有非特異性通道與特異性通道兩種。大腸桿菌K-12外膜有親水性的非特異性孔道蛋白（porin）為三聚體結構，有二個孔道蛋白，即OmpF與OmpC，其合成由OmpB3基因調(diào)控。OmpF的直徑為1nm，許多重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素大多經(jīng)過此通道擴散入菌體內(nèi)。鼠傷寒桿菌OmpF與OmpC缺陷突變株對頭孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐藥。僅含微量OmpF與OmpC的大腸桿菌突變株，對頭孢唑啉、頭孢噻吩的透入也較野生株成倍降低，其MIC明顯增高，也出現(xiàn)耐藥。綠膿桿菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性的產(chǎn)生已證明是由于外膜非特異性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革蘭陰性外膜的特異性通道，在綠膿桿菌耐亞胺培南的突變株已證明系由于外膜缺失一種分子量為45～46kD蛋白OprD。如將此OprD重組于缺陷OprD的突變株外膜蛋白脂質(zhì)體中，又可使亞胺培南透過性增加5倍以上，其MIC也相應地降低，于是細菌的耐藥性消除。⑤由于細菌缺少自溶酶而出現(xiàn)細菌對抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差。

（一）青霉素

青霉素（penicillin G）又名芐青霉素（benzyl penicillin），是天然青霉素，側(cè)鏈為芐基。常用其鈉鹽或鉀鹽，其晶粉在室溫中穩(wěn)定，易溶于水，水溶液在室溫中不穩(wěn)定，20℃放置24小時，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解產(chǎn)物，故青霉素應在臨用前配成水溶液。

【抗菌作用】青霉素主要作用于革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等。青霉素對溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等作用強，腸球菌敏感性較差。不產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌及多數(shù)表葡菌對青霉素敏感，但產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌對之高度耐藥。革蘭陽性桿菌，白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風桿菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等皆對青霉素敏感。革蘭陰性菌中腦膜炎球菌對青霉素高度敏感，耐藥者罕見。對青霉素敏感的淋球菌日益少見。百日咳桿菌對青霉素敏感。致病螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對之高度敏感。

【體內(nèi)過程】青霉素遇酸易被分解，口服吸收差，肌注100萬單位后吸收快且甚完全，0.5小時達血藥濃度峰值，約為20U/ml，消除半衰期為1/2小時。6小時內(nèi)靜滴500萬單位青霉素鈉，2小時后能獲得20～30U/ml的血藥濃度。青霉素的血清蛋白結合率為46%～58%。青霉素主要分布于細胞外液，并能廣泛分布于各種關節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液等。青霉素的脂溶性低，進入細胞量減少；房水與腦脊液含量也較低，但炎癥時青霉素透入腦脊液和眼的量可略提高，能達有效濃度。青霉素幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，約10%經(jīng)腎小球過濾。90%經(jīng)腎小管分泌。無尿患者青霉素t1/2可延長達10小時。丙磺舒可與青霉素競爭腎小管分泌，兩藥合用時能提高青霉素血藥濃度，延長其半衰期。為了延長青霉素的作用時間，還可采用難溶制劑普魯卡因青霉素和芐星青霉素；長效西林。它們的水懸劑或油制劑肌內(nèi)注射后，在注射部位緩慢溶解吸收。普魯卡因青霉素一次注射40萬單位，可維持24小時，芐星青霉素溶解度極小，一次注射120萬單位，可維持15天，這兩種制劑的血藥濃度很低，只用于輕癥病人或用于預防感染。

【臨床應用】青霉素為治療A組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。肺炎球菌感染和腦膜炎時也可采用，當病原菌比較耐藥時，可改用萬古霉素或利福平。青霉素也是治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎的首選藥。還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。破傷風、白喉病人采用青霉素時應與抗毒素合用。

【不良反應】青霉素的毒性很低，除其鉀鹽大量靜注易引起高血鉀癥、肌內(nèi)注射疼痛外，最常見的為過敏反應，有過敏休克、藥疹、血清病型反應、溶血性貧血及粒細胞減少等。毒霉素制劑中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成為致敏原。為防止各種過敏反應，應詳細詢問病史，包括用藥史，藥物過敏史，家屬過敏史，并進行青霉素皮膚過敏試驗。應用青霉素及皮試時應作好急救準備，如腎上腺素、氫化可的松等藥物和注射器材，以便一旦發(fā)生過敏休克，能及時治療。

在青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱為赫氏反應（Herxheimerreaction），或治療矛盾，此反應一般發(fā)生于青霉素開始治療后6～8小時，于12～24小時消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等；同時可有病變加重現(xiàn)象，甚至危及生命。此反應可能為螺旋體抗原與相應抗體形成免疫復合物的結果，或與螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關。

【用藥注意】肌內(nèi)注射局部可發(fā)生周圍神經(jīng)炎，鞘內(nèi)注射和全身大劑量應用可引起青霉素腦痛。嚴重感染宜靜脈滴注給藥，大劑量靜注應監(jiān)測血清離子濃度，以防發(fā)生高血鈉、高血鉀癥。

（二）半合成青霉素

1.耐酸青霉素 苯氧青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素?？咕V與青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于嚴重感染。

2.耐酶青霉素 化學結構特點是通過?；鶄?cè)鏈（R1）的空間位障作用保護了β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。

異惡唑類青霉素 側(cè)鏈為苯基異惡唑，耐酸、耐酶、可口服。常用的有：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林與氟氯西林。

【抗菌作用】本類藥的抗菌譜及對耐藥性金葡菌的作用均基本相似，對甲型鏈球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，對耐藥金葡菌的效力以雙氯西林最強，隨后依次為氟氯西林、氯唑西林與苯唑西林，對革蘭陰性的腸道桿菌或腸球菌無明顯作用。

【體內(nèi)過程】胃腸道吸收較好，食物殘渣會影響其吸收，因此，應在飯前一小時，空腹一次服藥，大約1～1.5小時血藥濃度達峰值，有效濃度可維持2～3小時。各藥的吸收以苯唑西林最差，氯唑西林次之，雙氯西林最好。血漿蛋白結合率均很高（95%以上）。主要以原型從尿排泄，速度較青霉素慢。

【不良反應】在胃腸道反應，個別有皮疹或蕁麻疹。

【臨床應用】用于耐藥金葡菌的各種感染，或需長期用藥的慢性感染等。對嚴重金葡菌感染，宜注射給藥。

3.廣譜青霉素 對革蘭陽性及陰性菌都有殺菌作用，還耐酸可口服，但不耐酶。

⑴氨芐西林（ampicillin） 對青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素，但對腸球菌作用優(yōu)于青霉素。對革蘭陰性菌有較強的作用，與氯霉素，四環(huán)素等相似或略強，但不如慶大霉素與多粘菌素，對綠膿桿菌無效。

【體內(nèi)過程】口服后2小時達血藥濃度峰值，經(jīng)腎排泄，丙磺舒可延緩其排泄。體液中可達有效抗菌濃度，腦膜炎時腦脊液濃度較高。

【臨床應用】主要用于傷寒、副傷寒、革蘭陰性桿菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染等，嚴重者應與氨基甙類抗生素合用。

【不良反應】有輕微胃腸反應。

⑵阿莫西林（amoxycillin） 為對位羥基氨芐西林，抗菌譜與抗菌活性與氨芐西林相似，但對肺炎雙球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強。經(jīng)胃腸道吸收良好，血中濃度約為口服同量氨芐西林的2.5倍。阿莫西林用于治療下呼吸道感染（尤其是肺炎球菌所致）效果超過氨芐西林。

⑶匹氨西林（pivampicillin） 為氨芐西林的雙酯，口服吸收比氨芐西林好，能迅速水解為氨芐西林而發(fā)揮抗菌作用。正常人口服250mg，其血、尿濃度較相當劑量的氨芐西林分別高3與2倍。

4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素

⑴羧芐西林（carbenicillin） 其抗菌譜與氨芐西林相似。特點是對綠膿桿菌及變形桿菌作用較強?？诜詹睿枳⑸浣o藥，腎功能損害時作用延長，主要用于綠膿桿菌及大腸桿菌所引起的各種感染。單用時細菌易產(chǎn)生耐藥性，常與慶大霉素合用，但不能混合靜脈注射。毒性低，偶也引起粒細胞缺乏及出血。

⑵磺芐西林（sulbenicillin） 抗菌譜和羧芐西林相似，抗菌活性較強?？诜o效，膽汁中藥物濃度為血藥濃度的3倍，尿中濃度尤高，主要用于治療泌尿生殖道及呼吸道感染。副作用為胃腸道反應，偶有皮疹、發(fā)熱等。

⑶替卡西林（ticarcillin） 抗菌譜與羧芐西林相似，抗綠膿桿菌活性較其強2～4倍。對革蘭陽性球菌活性不及青霉素，口服不吸收，肌內(nèi)注射后0.5～1.0小時達血藥濃度峰值。分布廣泛，膽汁中藥物濃度高，大部分經(jīng)腎排泄，主要用于綠膿桿菌所致各種感染。

⑷呋芐西林（furbenicillin） 抗綠膿桿菌較羧芐西林強6～10倍，對金葡菌、鏈球菌、痢疾桿菌等也有強大抗菌作用。副作用同羧芐西林。

⑸阿洛西林（azlocillin） 抗菌譜和羧芐西林相似，抗菌活性與哌拉西林相近，強于羧芐西林。對多數(shù)腸桿菌科細菌和腸球菌以及綠膿桿菌均有較強作用。對耐羧芐西林和慶大霉素的綠膿桿菌也有較好作用。主要用于治療綠膿桿菌、大腸桿菌及其他腸桿菌科細菌所致的感染。

⑹哌拉西林（piperacillin） 抗菌譜廣與羧芐西林相似，而抗菌作用較強，對各種厭氧菌均有一定作用。與氨基甙類合用對綠膿桿菌和某些脆弱擬桿菌及腸桿菌科細菌有協(xié)同作用。除產(chǎn)青霉素酶的金葡菌外，對其他革蘭陰性球菌和炭疽桿菌等均甚敏感。不良反應較少，可供肌注及靜脈給藥。目前在臨床已廣泛應用。