確切的發(fā)病機(jī)制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學(xué)說興奮性氨基酸毒性學(xué)說、自身免疫學(xué)說和神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說。

1、銅鋅超氧歧化酶基因突變學(xué)說研究表明20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn過氧化物歧化酶）基因突變。該基因位于人類染色體21q22.1，其突變可致SODl活性喪失，使超氧化的解毒作用減弱致自由基過量積聚細(xì)胞損傷。一些散發(fā)性的ALS可能也存在2lq22位點(diǎn)的突變。

2、興奮性氨基酸毒性學(xué)說興奮性氨基酸包括谷氨酸天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸（KA)、使君子氨酸（QA）、鵝膏氨酸（IA）和N-甲基d-天冬氨酸（NMDA）。興奮性氨基酸的興奮毒性可能參與LIS的發(fā)病谷氨酸與NMDA受體結(jié)合可致鈣內(nèi)流激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白質(zhì)的分解和自由基的生成增加，脂質(zhì)過氧化過程加強(qiáng)，神經(jīng)元自行溶解此外過量鈣還可激活核內(nèi)切酶，使DNA裂解及核崩解。ALS的病變主要局限在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)可能與谷氨酸的攝取系統(tǒng)有關(guān)。這個(gè)攝取系統(tǒng)位于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜能迅速將突觸間隙的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)終止其作用。研究發(fā)現(xiàn)ALS的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)細(xì)胞、脊髓膠質(zhì)細(xì)胞和脊髓灰質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也顯示小鼠鞘內(nèi)注射KA及NMDA可致脊髓神經(jīng)元變性。

3、自身免疫學(xué)說ALS患者腦脊液和血清中抗神經(jīng)元抗體的增加提示其發(fā)病可能與自身免疫有關(guān)。如存在于ALS患者血清中的L型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結(jié)合，改變其電生理特性，造成神經(jīng)元損傷。

4、病理改變顯微鏡下觀察可見脊髓前角細(xì)胞減少，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，殘存的前角細(xì)胞萎縮大腦皮質(zhì)的分層結(jié)構(gòu)完整，錐體細(xì)胞減少伴膠質(zhì)細(xì)胞增生。脊髓錐體束有脫髓鞘現(xiàn)象而運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞完好，表明最初的改變產(chǎn)生于神經(jīng)軸突的遠(yuǎn)端逐漸向上逆行累及大腦中央前回的錐體細(xì)胞此種改變又稱為逆行性死亡。一些生前僅有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征的ALS患者死后尸檢可見顯著的皮質(zhì)脊髓束脫髓鞘改變表明前角細(xì)胞功能受累嚴(yán)重掩蓋了上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征。還有一些臨床表現(xiàn)典型的ALS其病理改變類似于多系統(tǒng)變性，即有廣泛的脊髓結(jié)構(gòu)損害脊髓前角錐體束脊髓小腦后束脊髓后索的神經(jīng)根間區(qū)、Clarke核以及下丘腦、小腦齒狀核和紅核均有神經(jīng)元細(xì)胞脫失和膠質(zhì)細(xì)胞增生（Terao，1991）。

采用免疫組織化學(xué)染色方法可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)異常的泛素陽性包涵體（Arima，1998Kinoshitaetal，1997張巍，2001）這些包涵體包括以下幾種類型：

（1）、線團(tuán)樣包涵體電鏡下包涵體為條索或管狀，通常帶有中央亮區(qū)為嗜酸或兩染性被一淡染暈區(qū)包繞，在HE染色中不易見到。

（2）、透明包涵體為一種顆粒細(xì)絲包涵體。細(xì)絲直徑為15～20nm顆粒物質(zhì)混于細(xì)絲間形成小絨球樣致密結(jié)構(gòu)外周常有溶酶體樣小體及脂褐素等膜性結(jié)構(gòu)包繞。

（3）、路易體樣包涵體為一圓形包涵體，由不規(guī)則線樣結(jié)構(gòu)與核糖體樣顆粒組成中心為無定形物質(zhì)或顆粒樣電子致密物，這些物質(zhì)包埋于18nm細(xì)絲中排列緊密或松散外周有濃染的環(huán)類似路易體。

（4）、Bunina小體是ALS較具有特異性的病理改變。這些包涵體主要分布于脊髓的前角細(xì)胞和腦干運(yùn)動(dòng)核神經(jīng)細(xì)胞也可以出現(xiàn)在部分運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的海馬顆粒細(xì)胞和錐體細(xì)胞、齒狀回嗅皮質(zhì)、杏仁核、Onuf核、額顳葉表層小神經(jīng)元和大錐體細(xì)胞胞質(zhì)中（Arima，1998Kinoshitaetal1997）。