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辛伐他汀分散片的藥理毒理

載脂蛋白B(ApoB)在辛伐他汀治療期間也有下降。因?yàn)槊總€(gè)LDL微粒包含一分子ApoB,而且在主要以LDL-C升高的病人(不伴隨VLDL升高)體內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)很少的ApoB,均提示辛伐他汀不僅通過(guò)降低LDL而降低膽固醇,而且減少外周的LDL微粒的濃度。另外,辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG),并升高HDL-C。辛伐他汀對(duì)于脂蛋白、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標(biāo)的影響尚不明確。毒理研究:遺傳毒性:微生物致突變實(shí)驗(yàn)(Ames),體外大鼠肝細(xì)胞堿洗脫分析、哺乳動(dòng)物V-79細(xì)胞正向致突變研究、體外CHO細(xì)胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細(xì)胞染色體突變分析實(shí)驗(yàn),均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。生殖毒性:辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg,未見致畸性。兩劑量均達(dá)到人暴露體表面積(mg/m2)的3倍。在另一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中,發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg(以病人劑量的AUC計(jì),為人最大暴露水平的4倍)共34周,雄性大鼠生育力降低。但在隨后的一個(gè)雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周(精子發(fā)育的完整周期,包括附睪發(fā)育成熟)的生育力實(shí)驗(yàn)中,未觀察到對(duì)生育力的影響。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時(shí)(這一劑量以體表面積計(jì),比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)觀察到輸精管變性(生精上皮的壞死和損傷)。狗服用10mg/kg/天(以AUC計(jì)約為人類暴露劑量80mg/天的2倍),可見與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細(xì)胞變性和巨細(xì)胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。致癌性:小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天,時(shí)間為72周的致癌性實(shí)驗(yàn)表明,平均血藥濃度分別高于人類口服80mg/kg/天平均血藥濃度的約1、4和8倍(以AUC作為總抑制活性)。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組,肝癌發(fā)生率顯著升高,雄性組最高發(fā)生率為90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發(fā)生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發(fā)生率也顯著升高。高劑量雄性組與對(duì)照組相比,副淚腺(嚙齒類動(dòng)物眼睛的腺體)腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對(duì)致癌性的影響。小鼠給予劑量達(dá)25mg/kg/天的92周研究中,未見其致癌性作用(通過(guò)AUC計(jì)算,平均血漿藥物濃度高于人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍)。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續(xù),雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地顯著升高,通過(guò)AUC計(jì)算,其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠連續(xù)兩年,劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究,發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和癌(在雌性的兩個(gè)劑量組和雄性100mg/kg/天組)。在雄性和雌性的兩個(gè)劑量組中甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤增多,雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細(xì)胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現(xiàn)甲狀腺腫瘤發(fā)生率增高。其血藥濃度(AUC)相當(dāng)于人類每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。

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