在故事的初始，研究人員緊密觀測(cè)了一種稱作早幼粒白血病基因（PML）編碼的蛋白質(zhì)。研究人員探討了PML在導(dǎo)致mTOR抑制劑治療耐受中的作用。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)用靶向mTOR信號(hào)的藥物治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者時(shí)，PML水平顯著升高。此外，他們還發(fā)現(xiàn)PML上調(diào)導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞對(duì)mTOR抑制劑耐藥。而如果他們抑制腫瘤細(xì)胞上調(diào)PML蛋白，腫瘤細(xì)胞則會(huì)對(duì)mTOR抑制劑治療產(chǎn)生反應(yīng)死亡。

“當(dāng)我們觀察體內(nèi)模型中的細(xì)胞和臨床治療患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)很明顯膠質(zhì)母細(xì)胞瘤強(qiáng)有力地調(diào)控PML，使得它們逃脫了mTOR抑制劑治療的效應(yīng)，”論文的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校Ludwig研究所成員Paul Mischel博士說(shuō)。

“我們的研究團(tuán)隊(duì)猜想，如果我們能夠利用一種藥理學(xué)方法來(lái)除掉PML，將之與一種mTOR抑制劑組合，它有可能會(huì)改變細(xì)胞反應(yīng)，從終止生長(zhǎng)轉(zhuǎn)為導(dǎo)致細(xì)胞死亡。問(wèn)題是如何做到？”Mischel說(shuō)。

先前的研究表明利用低劑量的砷可以導(dǎo)致白血病患者體內(nèi)的PML蛋白降解。研究小組猜想，加入砷能夠降解PML，它或許能夠逆轉(zhuǎn)mTOR抑制劑耐藥。在小鼠中聯(lián)合使用mTOR和低劑量的砷確實(shí)顯現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，小鼠腫瘤細(xì)胞大量死亡，腫瘤顯著縮小，且沒(méi)有不良副作用。

Mischel 說(shuō)：“當(dāng)前的治療會(huì)關(guān)閉mTOR信號(hào)通路，導(dǎo)致PML上調(diào)。腫瘤細(xì)胞由此匿藏起來(lái)，等待靶信號(hào)恢復(fù)。當(dāng)加入低劑量的砷時(shí)，它不僅阻止了細(xì)胞復(fù)返，還關(guān)閉了逃生之路殺死腫瘤細(xì)胞。醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理”

這些研究結(jié)果提供了初步的臨床證據(jù)表明，在小鼠和患者中mTOR抑制促進(jìn)了PML上調(diào)，介導(dǎo)了耐藥。當(dāng)研究人員對(duì)mTOR抑制劑治療前后來(lái)自患者的組織樣品進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，證實(shí)了臨床相關(guān)性，確定在mTOR抑制劑治療后PML顯著增高。

“這些數(shù)據(jù)表明了一種治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的潛在新方法。我們正進(jìn)一步在人體中測(cè)試其可能性，”Mischel說(shuō)。