近日，由《中國病毒病雜志》、《中華傳染病雜志》、《肝臟》和《臨床肝膽病雜志》等14家雜志共同發(fā)起撰寫的《核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理》正式發(fā)布，并由中國肝炎防治基金會在全國12個城市開展歷時半年的以“正視耐藥、透視未來”為主題的慢性乙肝耐藥共識巡講。

耐藥問題是核苷（酸）類藥物用于慢性乙型肝炎（慢性乙肝）治療時面臨的最大挑戰(zhàn)之一。行之有效的耐藥預防和管理是提高抗乙型肝炎病毒（簡稱乙肝病毒，HBV）療效、縮短療程、改善預后和減少醫(yī)療成本的重要措施。近年相繼更新的歐洲、美國、亞太和我國慢性乙肝診治指南都對核苷（酸）類藥物耐藥預防和管理提出了新的認識和建議。

耐藥現(xiàn)狀及其危害

耐藥是影響核苷（酸）類藥物抗乙肝病毒治療療效的重要障礙。當用核苷（酸）類藥物長期治療時，耐藥的發(fā)生較為常見。耐藥不僅可使已取得的治療效果（如組織學改善等）喪失，還可導致肝臟病變急劇惡化，使疾病進展（如肝炎復燃、肝臟失代償、肝衰竭等）。

已有多項研究顯示，耐藥患者的肝硬化和肝癌發(fā)生率明顯高于非耐藥患者。交叉耐藥、多藥耐藥等將增加后續(xù)治療的難度，限制再治療的選擇。

耐藥病毒株的傳播可能導致嚴重的公共衛(wèi)生問題，耐藥引起的rtA181T/sW172*突變株可能有潛在致癌性，隨訪有突變株和無突變株的患者，26個月時其肝癌發(fā)生率分別為30%和1.8%.此外，耐藥還會顯著增加長期治療的醫(yī)療成本?；谀退幍膰乐匚：ΓA防耐藥至關重要醫(yī)|學教育網(wǎng)搜集整理。

我國核苷（酸）類藥物耐藥問題嚴重，與不規(guī)范使用這些藥物和醫(yī)患對耐藥認識不足有關。

有調(diào)查顯示，我國醫(yī)生對耐藥重要性的認識明顯低于韓國和美國；在歐美和日韓等國家和地區(qū)的核苷（酸）類藥物初治患者中，使用高效、低耐藥核苷（酸）類藥物的患者比例為80%～90%，而我國大陸高達81%的患者仍采用低效、高耐藥核苷（酸）類藥物初始治療，其中30%使用拉米夫定（LAM），35%使用國產(chǎn)阿德福韋酯（ADV）。

同時，患者接受核苷（酸）類藥物治療期間存在單藥隨意序貫、隨意頻繁換藥或加藥、耐藥后不合理加藥或換藥等多種不規(guī)范情況，約半數(shù)患者自行停藥。

耐藥的發(fā)生機制及檢測

耐藥機制

HBV耐藥株的產(chǎn)生可以用進化論的觀點解釋。由于乙肝病毒高復制率、低保真性的特點，易出現(xiàn)突變，經(jīng)過藥物壓力（包括作用靶點、藥物動力學屏障、耐藥基因屏障、抗病毒藥物療效和耐藥通路）的篩選，再經(jīng)由環(huán)境適應（肝內(nèi)復制空間和適應性）過程，最終出現(xiàn)耐藥病毒株。

目前在我國獲準上市的4種核苷（酸）類藥物中，以LAM的耐藥發(fā)生率最高，恩替卡韋（ETV）最低。

耐藥檢測手段

臨床耐藥監(jiān)測主要包括HBV復制水平監(jiān)測和隨訪以及肝臟生化指標檢測，應采用靈敏或相對固定的檢測技術(shù)。

目前我國尚缺乏規(guī)范、標準、統(tǒng)一的基因型耐藥檢測方法，常用技術(shù)包括核酸序列分析、限制性片段長度多態(tài)性分析、線性探針反向雜交技術(shù)、基因芯片技術(shù)等，其各有優(yōu)缺點，尚須標準化。

耐藥管理要點

原發(fā)無應答管理

應確認患者依從性如何，其次須進行HBV RT基因區(qū)測序以鑒定可能存在的耐藥突變，從而針對性地早期更換更有效的藥物，或加用強效、無交叉耐藥的藥物。

部分應答管理

在確認患者依從性后，根據(jù)藥物的抗病毒療效和耐藥基因屏障調(diào)整治療方案。

須注意的是，目前對強效、低耐藥的藥物（如ETV）治療48周時出現(xiàn)部分病毒學應答的處理方法仍有爭議。可根據(jù)患者的基線和治療48周時的HBVDNA水平及治療期間HBVDNA動態(tài)變化綜合考慮。如對于基線高病毒載量、HBVDNA持續(xù)下降者可繼續(xù)使用原藥物，隨治療時間延長，仍能獲得病毒學應答，且耐藥率很低。

挽救治療

核苷（酸）類藥物治療期間應定期監(jiān)測HBV DNA以早期發(fā)現(xiàn)病毒學突破。在確認患者依從性良好的情況下，一旦發(fā)生病毒學突破，應及時挽救治療，選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥物。

此外，亦可考慮加用聚乙二醇干擾素（PEGIFN）治療，但是基于安全性考慮，替比夫定（LdT）不能與PEGIFN聯(lián)合應用。

耐藥管理重在預防

了解患者既往治療史

首先應詳細詢問患者既往應用的核苷（酸）類藥物的種類、劑量、療效和耐藥情況，對于制訂后續(xù)方案具有重要的指導作用。

初始藥物選擇

初始選擇強效、高耐藥基因屏障的核苷（酸）類藥物是預防耐藥最有效的策略。

亞太、歐洲和美國肝病學會的慢性乙肝診療共識或指南均推薦，核苷（酸）類藥物初治患者應選擇強效、高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，即ETV和替諾福韋（TDF，尚未在我國上市）作為優(yōu)選或一線單藥治療。我國指南也建議：“如條件允許，初始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物”。

初始選擇高耐藥基因屏障藥物不僅能降低耐藥的發(fā)生，減少耐藥相關的并發(fā)癥，同時毋需在治療前進行基因型耐藥檢測，減少治療監(jiān)測的次數(shù)，并降低挽救治療的需求和節(jié)省相關成本。

患者教育

研究表明，高達40%的病毒學突破可能與耐藥無關，而與患者依從性差有關。調(diào)查顯示，我國22%～27%患者對耐藥的嚴重性和核苷（酸）類藥物長期治療的重要性缺乏認識，僅46.3%的慢性乙肝患者認識到抗病毒治療重要性，多數(shù)患者對抗病毒治療期望值過高，這是導致依從性不佳的重要原因，近半數(shù)患者自行停藥也是LAM治療中耐藥發(fā)生的重要原因。加強患者對疾病的認識和依從性教育，有助于提高患者對長期治療重要性的認識，降低耐藥發(fā)生。

避免單藥隨意序貫

應嚴格避免低耐藥基因屏障或交叉耐藥藥物的單藥隨意序貫治療，如LAM序貫LdT或ADV.單藥隨意序貫可誘發(fā)多藥耐藥突變和交叉耐藥的風險。另有研究顯示，LAM治療后換用ETV，病毒學應答較差，且易發(fā)生耐藥。

嚴格掌握治療適應證

為降低耐藥風險，應嚴格掌握治療適應證，避免不必要的治療。如肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者（如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常、高病毒載量、乙肝e抗原陽性的免疫耐受期患者），應當避免使用核苷（酸）類藥物治療。

此外，加強對醫(yī)務人員抗病毒治療耐藥預防和管理的教育，避免不規(guī)范治療情況，包括單藥隨意序貫治療、短期內(nèi)頻繁換藥或加藥，以及耐藥后不合理加藥或換藥等，有助于降低耐藥發(fā)生。同時，學術(shù)界、政府部門及醫(yī)藥企業(yè)之間的良性互動是有效降低核苷（酸）類藥物使用不規(guī)范和耐藥發(fā)生的必要條件。