靶向藥物的出現(xiàn)為晚期腸癌的治療帶來(lái)了新希望，在化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物可以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存期。目前已批準(zhǔn)用于晚期腸癌的靶向藥物包括：以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular enclothelial growth factor，VEGF）為靶點(diǎn)的單克隆抗體，代表性藥物是貝伐單抗，和以表皮生長(zhǎng)因子受體（epide111lal growlh faclor receptor，EGFR）為靶點(diǎn)的單克隆抗體，代表性藥物為西妥昔單抗和帕尼單抗。2012年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)VEGFR融合蛋白阿柏西普（aflibercep）聯(lián)合FOLFIRI作為二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2012年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼（regorafeiub）用于之前已接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗VEGF治療和抗EGFR治療失敗的難治性晚期腸癌的治療。2013年ASCO會(huì)議上報(bào)道了靶向藥物在晚期腸癌維持治療，以及靶向藥物之間頭對(duì)頭比較的臨床研究新進(jìn)展，本綜述將對(duì)以上新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

一、針對(duì)VEGF通路靶向藥物

（一）貝伐單抗

貝伐單抗是與VEGF結(jié)合的重組人源化單克隆IgCI抗體，能與VEGF-A結(jié)合，抑制VEGF的活性，包括內(nèi)皮細(xì)胞增強(qiáng)m管通透性活性、促有絲分裂活性和其他促血管生成活性，從而抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。貝伐單抗單用有效率較低，目前被美國(guó)FDA批準(zhǔn)聯(lián)合常規(guī)化療用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線和二線治療。貝伐單抗主要?jiǎng)幾饔檬茄獕荷摺⒌鞍啄?、出血、胃腸穿孔、傷口愈合延遲和動(dòng)靜脈血栓事件。

AVF2107g研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，比較了單純化療（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣靜脈推注聯(lián)合伊立替康，IFL方案）與化療（IFL方案）聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期腸癌的療效和安全性，結(jié)果表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗能夠明顯降低患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)，顯著延長(zhǎng)患者生存期（20.3個(gè)月vs 15.6個(gè)月，P=0.00003），并提高有效率，聯(lián)合治療組的有效率為44.8%，而單純化療組為34.8%（ P=0.004）?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于mCRC的一線治療。BICC-C研究表明FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗比IFL方案聯(lián)合貝伐珠單抗，可明顯延長(zhǎng)mCRC患者的生存期（P=0.007），兩組的1年生存率分別為87%和61%，且IFL方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較FOLFIRI方案高，目前NCCN指南中已不再推薦IFL方案聯(lián)合貝伐單抗治療mCRC.

TREE研究是一項(xiàng)比較奧沙利鉑為基礎(chǔ)的3個(gè)化療方案mFOLFOX6、bFOL（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣靜脈推注）和CapeOx分別聯(lián)合貝伐珠單抗與單純化療進(jìn)行比較的一線治療晚期腸癌的隨機(jī)臨床研究。結(jié)果表明，3個(gè)化療方案的有效率分別為41%、20%、27%，聯(lián)合貝伐珠單抗后有效率均有不同程度提高，分別為52%、39%、46%；中位總生存時(shí)間單純化療組分別為19.2個(gè)月、17.9個(gè)月、17.2個(gè)月，聯(lián)合貝伐組也均有明顯延長(zhǎng)，分別為26.1個(gè)月、20.4個(gè)月、24.6個(gè)月，綜合評(píng)價(jià)聯(lián)合貝伐組患者總生存期為23.7個(gè)月，顯著長(zhǎng)于單純化療組的18.2個(gè)月。N016966研究比較FOLFOX4和CapeOx方案單純化療或聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效，結(jié)果聯(lián)合貝伐組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)問(wèn)比單純化療組顯著延長(zhǎng)，分別為9.4個(gè)月和8.0個(gè)月（P=0.002）。但總生存時(shí)間無(wú)明顯改善，分別為21.3個(gè)月和19.9個(gè)月（P=0.077）。E3200研究是第一個(gè)將貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案用于伊立替康耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療的Ⅲ期研究，患者隨機(jī)接受貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案、FOLFOX4、貝伐珠單抗單藥治療，結(jié)果顯示聯(lián)合方案較FOLFOX方案有明顯生存優(yōu)勢(shì)，PFS分別為7.3個(gè)月和4.7個(gè)月（P <0.001），OS分別為12.9個(gè)月和10.8個(gè)月（P=0.0011）。上述研究結(jié)果提示，貝伐珠單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可提高化療的有效率，顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

靶向治療如貝伐單抗也是維持治療的一種選擇。N016966臨床研究結(jié)果論證了奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著改善PFS，然而，該方案中貝伐單抗帶來(lái)的療效和生存差異不如之前的IFL方案明顯，進(jìn)一步分析顯示一線治療結(jié)束后貝伐單抗持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展這一組患者的生存獲益更多，這提示著貝伐珠單抗持續(xù)治療至腫瘤進(jìn)展的重要性。MACRO研究比較了mCRC患者一線XELOX聯(lián)合貝伐單抗持續(xù)治療直至腫瘤進(jìn)展與接受XELOX聯(lián)合貝伐單抗6個(gè)周期的治療后用貝伐單抗單藥維持治療直至腫瘤進(jìn)展的療效，結(jié)果顯示持續(xù)化療組與維持治療組的中位PFS分別為11.0和10.3個(gè)月，中位OS分別為25.3和20.7個(gè)月，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果表明MCRC一線治療中XELOX聯(lián)合貝伐單抗誘導(dǎo)治療后繼以貝伐單抗單藥維持治療至進(jìn)展，療效上不劣于XELOX聯(lián)合貝伐單抗持續(xù)治療至進(jìn)展，且毒性作用減輕，為一種可行的方法。Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究DREAM旨在檢驗(yàn)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗+一線化療的有效性及安全性。研究者將700例接受貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療后疾病未進(jìn)展的446例mCRC患者隨機(jī)分組，給以貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合厄洛替尼行維持治療直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示在貝伐珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合厄洛替尼可進(jìn)一步顯著延長(zhǎng)患者PFS近1.2個(gè)月。

TML研究是目前全球首項(xiàng)針對(duì)mCRC靶向藥物跨線治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，目的是評(píng)價(jià)BEV一線治療進(jìn)展后是否可以繼續(xù)應(yīng)用的問(wèn)題。該研究設(shè)計(jì)為選擇BEV+標(biāo)準(zhǔn)一線化療治療進(jìn)展的mCRC患者，隨機(jī)分組給予BEV+標(biāo)準(zhǔn)二線方案或單純化療（其中化療方案均根據(jù)一線化療方案進(jìn)行更換）。結(jié)果顯示，入組820例患者，BEV+化療組生存期明顯優(yōu)于單純化療組（11.2個(gè)月vs9.8個(gè)月，P=0.0062），無(wú)進(jìn)展生存分別為5.7個(gè)月和4.1個(gè)月（P <0.0001），有效率分別為5.4%和3.9%，疾病控制率分別為68%和54%，該研究證實(shí)mCRC患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療進(jìn)展后，繼續(xù)聯(lián)合二線化療方案治療仍可獲益，OS延長(zhǎng)1.4個(gè)月，該結(jié)果支持貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的跨線治療可明顯改善mCRC患者的生存（OS和PFS）。對(duì)于接受貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線藥物治療過(guò)的患者來(lái)說(shuō)，該研究提供了一個(gè)新的二線方案的選擇，且安全性可接受。

2013年ASCO會(huì)議上匯報(bào)了CAIR03研究的結(jié)果，這是一項(xiàng)化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后比較卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與觀察治療的Ⅲ期研究。共有558例組織學(xué)確認(rèn)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（轉(zhuǎn)移灶不可切）在接受了6個(gè)療程XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療后，獲得CR或PR或SD后隨機(jī)接受卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療至疾病進(jìn)展或接受觀察至疾病進(jìn)展，進(jìn)展后再次使用XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗治療至進(jìn)展。患者從隨機(jī)開始至觀察組或維持治療組出現(xiàn)首次進(jìn)展的時(shí)間定義為PFS1，從隨機(jī)分組到再次引入XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗治療進(jìn)展時(shí)的時(shí)間定義為PFS2.從隨機(jī)分組開始到包括PFS1之后給予包括XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間定義為至疾病二次進(jìn)展時(shí)間（ TT2PD）。結(jié)果顯示維持治療組和觀察組的PFS1分別為8.5個(gè)月和4.1個(gè)月，P<0.00001，PFS2分別為11.8個(gè)月和10.5個(gè)月，P=0.028，TT2PD分別為19.8個(gè)月和15.0個(gè)月，P<0.000 01，OS分別為21.7個(gè)月和18.2個(gè)月，P=0.156.維持治療期間主要是手足綜合征有所增加（分別是22%對(duì)比0），該結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療可顯著延長(zhǎng)晚期結(jié)腸癌患者的PFSI和PFS2.

目前為止，預(yù)測(cè)貝伐單抗療效的相關(guān)研究主要包括高血壓、影像學(xué)檢查及生物學(xué)指標(biāo)等。m漿VEGF、血管細(xì)胞問(wèn)黏附因子-1、細(xì)胞間黏附因子-1、血管緊張素-2、E-選擇素、全血中循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞等治療前后濃度變化、腫瘤組織中VEGF及其受體VEGFR的表達(dá)水平等常被用于檢測(cè)并分析與貝伐單抗療效的關(guān)系，但是仍未得出確切的結(jié)論。盡管已經(jīng)證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐單抗可以提高晚期腸癌患者的療效，但仍沒有一個(gè)公認(rèn)的可供臨床選擇的貝伐單抗療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，仍有待我們的進(jìn)一步研究探索。

（二）aflibercept

可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體融合蛋白阿柏西普（ aflibercept）是一種新型血管生成抑制劑，它可與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合。VELOUR研究評(píng)價(jià)了aflibercept聯(lián)合FOLFIRI二線治療晚期腸癌的療效。一線奧沙利鉑治療失敗的晚期腸癌患者1200例隨機(jī)分為FOLFIRl+aflibercept組和FOLFIRI+安慰劑組，結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對(duì)照組有明顯的生存優(yōu)勢(shì)，PFS分別為6.9個(gè)月和4.67個(gè)月（P=0.00007），OS分別為13.5個(gè)月和12.06個(gè)月（P=0.0032）。亞組分析顯示，直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者更能從治療中得到OS和PFS的獲益，既往是否接受過(guò)貝伐珠單抗治療對(duì)后續(xù)聯(lián)合Aflibercept治療的OS和PFS無(wú)顯著影響。Aflibercept治療的副反應(yīng)如高血壓、出血、靜脈血栓栓塞和動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生率與貝伐珠單抗治療的患者相似。該研究提示Aflibercept作為針對(duì)VEGFR的新靶向藥物，與化療聯(lián)合應(yīng)用可改善晚期腸癌患者的預(yù)后，中位生存期可延長(zhǎng)1月余，但不良反應(yīng)增加?；诖搜芯拷Y(jié)果，Aflihercept被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合FOLFIRI二線治療晚期腸癌。

二、針對(duì)EGFR通路靶向藥物

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，可高選擇性地與EGFR結(jié)合從而抑制EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。帕尼單抗是一種全人源化的單克隆抗體，也是針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的藥物。這2種抗EGFR的靶點(diǎn)藥物都作用于EGFR及其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和轉(zhuǎn)移等起到抗腫瘤作用。西妥昔單抗和帕尼單抗均被批準(zhǔn)用于K-ras野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線和非一線治療。

大約40%的結(jié)直腸癌患者伴有編碼K-ras基因的突變，K-ras基因最常見的突變方式為點(diǎn)突變，突變位點(diǎn)主要在2號(hào)外顯子的第12、13密碼子（兩者約占90%）和3號(hào)外顯子的第61密碼子。這種點(diǎn)突變使K-ras基因激活，影響其編碼蛋白的G蛋白結(jié)合域，導(dǎo)致內(nèi)在GTP酶的持續(xù)活化，KRAS/RAF/MAPK通路將不再依賴EGFR上游信號(hào)指令的影響而持續(xù)激活。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤K-ras基因突變后對(duì)EGFR抑制劑（如西妥昔單抗、帕尼單抗）治療均不敏感。因此，目前強(qiáng)烈推薦所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應(yīng)進(jìn)行K-ras基因型檢測(cè)，原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織均可。

（一）西妥昔單抗

BOND研究是一項(xiàng)有關(guān)西妥昔單抗二線治療的國(guó)際多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床研究，329例伊立替康治療失敗（含伊立替康化療方案治療期間或治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展）、EGFR表達(dá)陽(yáng)性的晚期腸癌患者隨機(jī)接受西妥昔單抗+伊立替康治療和西妥昔單抗單藥治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組較單藥組有明顯優(yōu)勢(shì)，有效率分別為22.9%和10.8%（P=0.007），TTP分別為4.1個(gè)月和1.5個(gè)月（P<0.001），總生存時(shí)間雖有延長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（8.6個(gè)月vs 6.9個(gè)月，P=0.48），提示西妥昔單抗可以逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥。

CRYSTAL研究是西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI對(duì)比FOLFIRI一線治療晚期腸癌的Ⅲ期臨床研究，共1217例患者入組，在意向治療人群（ITT）中，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗方案可以提高患者的ORR和PFS.2008年ASCO會(huì)議上，對(duì)CRYSTAL研究中的540例標(biāo)本回顧性地進(jìn)行了K-ras基因的檢測(cè)，突變型占1/3 （35.6%）0在K-ras野生型患者中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI治療組ORR顯著優(yōu)于單純FOLFIRI治療組（59%vs 43%，P=0.0025），PFS從8.7個(gè)月提高到9.9個(gè)月（HR 0.68，P=0.0167），OS延長(zhǎng)近4個(gè)月（24.9個(gè)月vs 21個(gè)月，HR 0.84，P=0.22）。而在K-ras突變型患者中，兩組ORR （36% vs 40%，P=0.46）和PFS （7.6個(gè)月vs 8.1個(gè)月，P=0.75）無(wú)顯著差異，甚至西妥昔單抗組顯示下降趨勢(shì)。

OPUS研究是西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX對(duì)比FOLFOX -線治療晚期腸癌患者的Ⅱ期臨床研究，共337例患者入組。2008年ASCO會(huì)議上，對(duì)該研究中的部分標(biāo)本進(jìn)行回顧性的K-ras基因檢測(cè)，結(jié)論與CRYSTAL研究一致，認(rèn)為只有K-ras野生型的患者才能從西妥昔單抗治療中獲益。2009 ECCO/ESMO會(huì)議上也進(jìn)一步更新了這一數(shù)據(jù)，納入了更多的標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，并發(fā)表在2009年JCO雜志，結(jié)果顯示，42%的患者檢測(cè)到KRAS突變，對(duì)于KRAS野生型患者，化療加用西妥昔單抗進(jìn)一步提高有效率（61% vs 37%.P=0.011）。降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)43% （P=0.0163），差異均有顯著性，對(duì)于K-ras突變的患者，西妥昔單抗組的有效率和PFS要劣于對(duì)照組，提示K-ras基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不適合接受西妥昔單抗治療。

COIN研究是對(duì)比西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX/XELOX對(duì)比FOLFOX/XELOX一線治療KRAS野生型晚期腸癌的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療（XELO/FOLFOX）聯(lián)合西妥昔單抗未能給KRAS野生型轉(zhuǎn)移性腸癌患者帶來(lái)生存獲益，中位OS在化療聯(lián)合西妥昔單抗組較單純化療組反而有所縮短（17個(gè)月對(duì)17.9個(gè)月，P=1.04），兩組PFS均為8.6個(gè)月。

Ⅲ期研究NORDICⅦ納入566例晚期腸癌患者，將其隨機(jī)分為A組、B組和C組。A組給予標(biāo)準(zhǔn)FLOX方案治療至疾病進(jìn)展，B組在FLOX方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療至疾病進(jìn)展，C組為FLOX方案聯(lián)合西妥昔單抗治療，16周后停用化療，西妥昔單抗維持治療直至疾病進(jìn)展時(shí)再使用聯(lián)合方案治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合西妥昔單抗的B組、C組較單純化療的A組均未顯著改善患者生存，A組、B組、C組的PFS分別為7.9個(gè)月、8.3個(gè)月和7.3個(gè)月，OS分別為20.4個(gè)月、19.7個(gè)月和20.3個(gè)月；對(duì)于KRAS野生型患者。B組（20.1個(gè)月）、C組（21.4個(gè)月）的中位os較單純化療的A組（22.0個(gè)月）并未延長(zhǎng)，A組和B組的PFS亦無(wú)顯著差異（8.7個(gè)月對(duì)7.9個(gè)月，P=0.66）；對(duì)于KRAS突變型患者，A組、B組、C組的中位OS亦無(wú)顯著差異，分別為20.4個(gè)月、21.1個(gè)月和20.5個(gè)月。安全性數(shù)據(jù)顯示，加用西妥昔單抗的B組和C組的3——4級(jí)不良反應(yīng)如皮疹、過(guò)敏反應(yīng)、腹瀉等發(fā)生率較A組更高。

有研究分析了CRYSTAL及OPUS研究中共1378例患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)533例（39%）患者存在KRAS突變，83例（16%）為G13D突變，125例（23%）為G12V突變，325例（61%）為其他類型突變患者。G13D突變患者經(jīng)西妥昔單抗聯(lián)合一線化療的緩解率（ P-0.005）和PFS （P=0.046）與其他突變（包括G12V突變）患者差異顯著。對(duì)于G13D突變患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療相比單純化療能顯著改善PFS （7.4個(gè)月vs 6.0個(gè)月，P=0.039）和腫瘤緩解率（0.5% vs 22.0%，P=0.042），但對(duì)OS無(wú)影響。C12V及其他突變類型的患者則不能從陌妥昔單抗聯(lián)合化療中額外獲益。另外，單純化療組中KRAS G13D突變的患者比其他突變患者的療效要差。

2013年ASCO會(huì)議上報(bào)道了New EPOC研究的結(jié)果，這是一項(xiàng)比較化療與化療聯(lián)合西妥昔單抗治療KRAS野生型初始可切/邊界可切結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的隨機(jī)臨床研究。在2012年11月入組了272例患者后研究數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)和倫理委員會(huì)以及研究管理委員會(huì)推薦關(guān)閉研究，至2012年11月分別有134例患者隨機(jī)到化療組和137例患者隨機(jī)到西妥昔單抗聯(lián)合化療組，治療的模式為化療或化療聯(lián)合西妥昔單抗12周，然后肝臟手術(shù)，術(shù)后再行化療或化療聯(lián)合西妥昔單抗12周。化療方案包括FOLFOX4或XELOX或FOLFIRI，2010年7月COIN研究數(shù)據(jù)公布后禁止了XELOX方案的使用。結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合化療組和單純化療組的PFS分別為14.1個(gè)月和20.5個(gè)月（P=0.03，西妥昔單抗聯(lián)合化療組的中位OS為39.1個(gè)月，單純化療組的中位OS未達(dá)到。作者考慮聯(lián)合西妥昔單抗后PFS和OS更短可能是多因素作用的結(jié)果，包括西妥昔單抗與FOLFOX的交互作用，化療方案太多，選擇的是可切除或邊界可切除的肝轉(zhuǎn)移患者（這部分患者預(yù)后本身較好）等因素?；诖私Y(jié)果，作者提出除了臨床研究外，不應(yīng)選擇西妥昔單抗聯(lián)合化療用于可手術(shù)或邊界可手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者中，在該人群中，單純KRAS野生型已經(jīng)不足以預(yù)測(cè)增加西妥昔單抗的獲益，需要開展更多轉(zhuǎn)化性研究以評(píng)估導(dǎo)致這一超出預(yù)期結(jié)果的交互作用的本質(zhì)，并且評(píng)估是否存在西妥昔單抗可能獲益的情況。

目前NCCN指南新版推薦西妥昔單抗宜與伊立替康為主的方案的聯(lián)合治療，并強(qiáng)烈推薦對(duì)于初治Ⅳ期或手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，進(jìn)行原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移病灶的KRAS基因檢測(cè)，以便為后續(xù)治療方案的選擇做計(jì)劃，為規(guī)范化治療理念下開展個(gè)體化治療提供重要依據(jù)。

（二）帕尼單抗

一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究對(duì)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療失敗、EGFR陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)予以帕尼單抗單藥或最佳支持治療，納入463例患者，結(jié)果顯示，帕尼單抗治療組在有效率（8% vs0，P<0.001）和PFS （96天vs 60天，P<0.001）上均明顯優(yōu)于最佳支持治療，兩組患者的os時(shí)間無(wú)差異，主要原因是最佳支持治療組75%的患者在疾病進(jìn)展后改用了帕尼單抗治療。

PRIME研究比較帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4對(duì)比FOLFOX4用于初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效及安全性。主要研究終點(diǎn)是PFS，1183例隨機(jī)分組的患者中，93%患者的組織標(biāo)本進(jìn)行了KRAS檢測(cè)。在該研究中將患者根據(jù)RAS基因狀態(tài)分為RAS野生型和RAS突變型。RAS野生是指KRAS和NRAS的外顯子2，3和4均野生，RAS突變是指任何KRAS和NRAS的外顯子2，3或4突變。在KRAS野生型的患者中，約20%患者存在NRAS突變。RAS野生型的比例約為48%.今年ASCO報(bào)道了PRIME研究中分子標(biāo)志物分析的結(jié)果，顯示RAS突變的腸癌患者使用帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX的生存不如FOLFOX組，OS分別為15.6個(gè)月和19.2個(gè)月（P-0.04）。PFS分別為7.3個(gè)月和8.7個(gè)月（P=0.01）。該研究提示RAS突變的晚期腸癌患者不能從帕尼單抗中獲益。

PACCE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在以?shī)W沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)化療+貝伐珠單抗的治療組合中加入帕尼單抗，不論KRAS野生型還是突變性，均明顯縮短PFS，顯著增加治療毒性。CAIRO2試驗(yàn)也得到了類似的結(jié)果，該試驗(yàn)是在含有卡陪他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗的治療組合中加入西妥昔單抗。這兩項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果均表明一種以上的生物靶向制劑聯(lián)合應(yīng)用并沒提高療效，反而增加了治療崗性，由此，專家組強(qiáng)烈反對(duì)同時(shí)應(yīng)用貝伐珠單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗。

盡管K-ras基因突變預(yù)示著對(duì)抗EGFR單抗治療無(wú)效，但很多K-ras基因野生型的患者也對(duì)抗EGFR單抗治療無(wú)效。因此，許多研究探索了位于K-ras基因下游的很多因素，期望能尋找到更多的分子標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)西妥昔單抗和帕尼單抗的療效?，F(xiàn)有的資料提示患者存在BRAF V600E突變時(shí)，在非一線治療中使用抗EGFR單抗治療是無(wú)效的，但是如果在一線治療中將EGFR單抗加入到FOLFOX或FOLFIRI方案中，可能仍然可以給突變患者帶來(lái)一些生存獲益。目前，美國(guó)NCCN指南推薦在患者被診斷為K-ras野生型的Ⅳ期腫瘤時(shí)，應(yīng)對(duì)腫瘤組織（原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移病灶）進(jìn)行BRAF基因檢測(cè)。EGFR的表達(dá)及其表達(dá)強(qiáng)弱、EGFR突變、EGFR配體包括表皮調(diào)節(jié)素和雙調(diào)蛋白等的表達(dá)、PIK3CA突變、PTEN蛋白表達(dá)與抗EGFR單抗的療效的關(guān)系也得到關(guān)注，但迄今未推薦應(yīng)用于臨床，仍需更大樣本的研究證實(shí)。

三、EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑

EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制刺（TKIs）也是目前研究的熱點(diǎn)之一，包括可逆性的抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼和不可逆性抑制劑如EKB-569等藥物。這類藥物主要的不良反應(yīng)是乏力、腹瀉和座瘡樣皮疹，但多數(shù)患者可耐受。

1.吉非替尼（gefitinibZD1839，lressa） 吉非替尼是一個(gè)小分子苯胺喹唑啉化合物，選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，27例晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者單用吉非替尼每天750mg的結(jié)果，24例有客觀反應(yīng)，8例SD（中位時(shí)間2.2個(gè)月），其中5例腫瘤有縮小。Fisher等報(bào)告了一項(xiàng)吉非替尼聯(lián)合FOLFOX4治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床研究，56例患者根據(jù)前期是否經(jīng)過(guò)治療分為兩組，在未經(jīng)治療組中，PR達(dá)78%，在經(jīng)過(guò)前期治療組中，PR達(dá)36%.主要不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心和嘔吐。

2.厄洛替尼（erlotinib，OSI-774，tarceva） 厄洛替尼也屬于喹唑啉家族復(fù)合物，可逆的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)EGFR過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞EGFR自身磷酸化有明顯的抑制作用。Townsley等在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，單用厄洛替尼150mg/d口服治療38例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，39%的患者達(dá)到SD，并且SD的患者疾病中位進(jìn)展時(shí)間達(dá)到116天，另外，厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱，奧沙利鉑治療先前化療失敗的晚期結(jié)直腸癌，PR達(dá)20%，SD達(dá)到64%.

3.其他小分子 TKlsEKB-569為4-胺喹啉衍生物，不可逆抑制EGFR酪氨酸激酶活性，選擇性作用于EGFR和HER2在體外有較好的活性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)EKB-569對(duì)EGFR或HER2過(guò)表達(dá)細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，其抑制作用與G0，G1期不可逆停滯有關(guān)。Fplprecht等報(bào)告了EKB-569聯(lián)合Folfiri方案一線治療晚期腸癌的I期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，有效率達(dá)到38%，疾病控制率達(dá)到83%.

小分子TKls用于晚期腸癌的治療應(yīng)用研究尚未能獲得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，仍有待于進(jìn)一步研究以獲得可靠的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)。

四、regorafenib

regorafenib是一種口服多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。CORRECT試驗(yàn)納入760例經(jīng)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期腸癌患者，隨機(jī)分配到regorafenib加最佳支持治療組和安慰劑加最佳支持治療組，結(jié)果顯示regorafenib組患者的中位OS為6.4個(gè)月，而安慰劑組的mOS僅為5個(gè)月，兩組的中位PFS分別為2個(gè)月和1.7個(gè)月，提示對(duì)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，regorafenib治療可延長(zhǎng)總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。與regorafenib治療相關(guān)的最常見不良反應(yīng)包括虛弱或疲勞、食欲減退、肢端紅腫癥、腹瀉、黏膜炎、體重減輕、感染、高血壓和發(fā)聲剛難?；诖隧?xiàng)研究，2012年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)regorafenib用于之前已接受5-FU、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗VEGF和抗EGFR治療失敗的晚期腸癌患者。

五、靶向藥物之間的對(duì)比

2013年ASCO會(huì)議上報(bào)道的FIRE-3研究是第一個(gè)報(bào)道的西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI和貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI頭對(duì)頭用于KRAS野生型的晚期腸癌患者中的研究。該研究的主要終點(diǎn)是ORR.共有592例患者接受隨機(jī)，西妥昔單抗組有一例發(fā)生早期死亡，13例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，28例因?yàn)槠渌虺鼋M，貝伐珠單抗組有4例出現(xiàn)早期死亡，20例因?yàn)槠渌虺鼋M，最終有526例患者可評(píng)估療效，兩組患者在臨床特征上基本均衡，ITT人群中西妥昔單抗組和貝伐珠單抗組的有效率分別為62.0%和58.0% （P=0.183），可評(píng)估人群（完成3個(gè)周期的化療和基線后至少一次的CT評(píng)估）中兩組的有效率分別為72.2%和63.1% （P=0.017）。在PFS方面，西妥昔單抗組和貝伐單抗組分別為10.0個(gè)月和10.3個(gè)月（P=0.547）0讓人意外的是在OS方面，兩組之間的差異達(dá)到3.7個(gè)月，西妥昔單抗組和貝伐單抗組分別為28.7個(gè)月和25.0個(gè)月（P=0.017）。關(guān)于兩組病人之間生存差異的具體機(jī)制尚不清楚。OS的影響因素很多，包括后續(xù)治療的影響，貝伐單抗組二線治療可能是FOLFOX或者XELOX聯(lián)合西妥昔單抗，目前該研究中兩組患者中的轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率以及腫瘤退縮大小等的具體數(shù)據(jù)尚未公布，從總體上來(lái)說(shuō)FIRE-3的主要終點(diǎn)是陰性的，次要終點(diǎn)OS的延長(zhǎng)是否會(huì)改變現(xiàn)有的臨床實(shí)踐則是智者見智仁者見仁的問(wèn)題。盡管尚有很多詳細(xì)的數(shù)據(jù)以及機(jī)制未明確，F(xiàn)IRE-3研究是兩個(gè)靶向藥物頭對(duì)頭直接比較的首個(gè)研究醫(yī)學(xué)`教育網(wǎng)搜集整理，我們也更加期待正在進(jìn)行的FOLFOX\FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗的頭對(duì)頭試驗(yàn)CALCB 80405的結(jié)果。

六、結(jié)論

目前在臨床試驗(yàn)中研究的新靶向藥物有很多，已被證明最有效的單克隆抗體包括hevaclzumab（VEGF抑制劑）和celuximab（EGFR抑制劑）。兩者在隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中均顯示出顯著的療效。Ⅱ、Ⅲ期的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，這兩種單克隆抗俸應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者，能延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間及總生存時(shí)間，結(jié)果優(yōu)于最佳化學(xué)治療，且這兩種藥無(wú)論是單用還是與化療聯(lián)合，均有很好的耐受性。

大腸癌靶向治療雖然顯示了一定的治療效果，但是如何將靶向治療和傳統(tǒng)治療相結(jié)合，如何進(jìn)行用藥的個(gè)體化問(wèn)題以及如何降低耐藥的發(fā)生這些問(wèn)題仍然亟待解決。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展和基因工程技術(shù)的完善，目前對(duì)于腫瘤的靶向治療提出了基因靶向治療的新概念，將靶向治療技術(shù)和腫瘤的基因治療研究相結(jié)合，相信這一技術(shù)的應(yīng)用必將對(duì)腫瘤的治療產(chǎn)生新的深遠(yuǎn)影響。