肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是肺小動脈病變，肺動脈阻力進行性升高而肺靜脈壓力正常為主要特征，最終可導(dǎo)致右心衰竭的一類惡性心血管疾病。根據(jù)我國特發(fā)性和家族性肺動脈高壓注冊登記資料，接受傳統(tǒng)治療患者1年生存率僅為68%，遠遠低于法國2006年的結(jié)果。法國肺動脈高壓患者生存率改善主要歸功于近10年來靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用。

　　一、肺動脈高壓的概念及分類

　　肺動脈高壓是肺高血壓病臨床診斷分類中的第一大類，包括特發(fā)性肺動脈高壓、家族性肺動脈高壓、相關(guān)因素所致肺動脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、肺靜脈閉塞病和肺毛細管瘤共5個亞類。

　　從血流動力學(xué)角度來看，是指海平面水平，右心導(dǎo)管測得肺動脈平均壓（mPAP）＞25mmHg（靜息下），或＞30mmHg（運動時），同時心排血量減少或正常和肺毛細血管嵌壓≤15mmHg.

　　從病理學(xué)角度分析，則是由于各種原因引起肺動脈內(nèi)皮細胞，平滑肌細胞，包括離子通道的損傷，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，平滑肌細胞過度收縮，增殖，凋亡減弱等一系列血管重構(gòu)過程，引起肺血管閉塞，血管阻力增加。

　　二、肺動脈高壓的發(fā)病機制

　　1.前列環(huán)素信號傳導(dǎo)通路：前列環(huán)素（PG12）是由血管內(nèi)皮細胞中的花生四烯酸在前列環(huán)素合酶的作用下合成。前列環(huán)素通過增加細胞內(nèi)CAMP含量誘導(dǎo)平滑肌細胞松弛和增殖，而肺動脈高壓患者體內(nèi)的前列環(huán)素合酶活性降低，前列環(huán)素水平下降，導(dǎo)致血管舒張和抗增生作用相對不足，而血管收縮物質(zhì)如血栓素水平卻增加。

　　2.內(nèi)皮素- 1 （ET-1）信號傳導(dǎo)通路：內(nèi)皮素是一種21-氨基酸肽，由內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶催化大內(nèi)皮素而產(chǎn)生，具有強大的促血管收縮和強力促有絲分裂作用。研究已經(jīng)證實，肺動脈高壓患者肺組織內(nèi)和血漿中內(nèi)皮素水平明顯增加，肺血管清除ET-1能力下降。內(nèi)皮素主要通過血管平滑肌細胞的ETA 受體和血管平滑肌細胞與肺血管內(nèi)皮細胞的ETB受體發(fā)揮作用。ETA和ETB受體共同介導(dǎo)平滑肌細胞增生，ETA受體介導(dǎo)血管收縮，ETB受體主要通過內(nèi)皮素- 1的清除使血管擴張或收縮。血漿內(nèi)皮素- 1水平與肺動脈高壓的嚴重程度和預(yù)后相關(guān)。

　　3.一氧化氮（NO）信號傳導(dǎo)通路：No主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通過復(fù)雜的途徑，作用于血管平滑肌細胞的cGMP使血管擴張。cGMP通過cGMP激酶降解。5型磷酸二酯酶抑制劑可抑制cGMP激酶，從而增強NO擴張肺血管的作用。肺動脈高壓病人NO合成酶表達下降，促進血管收縮和細胞增殖。

　　三、靶向治療

　　近年來針對以上的肺動脈高壓多種發(fā)病機制及其不同環(huán)節(jié)已開發(fā)出或正在研制某些針對性的靶向治療藥物，與原有的傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，極大豐富了肺動脈高壓藥物治療手段。

　　1.基線治療靶點

　?。╨）改變生活方式

　　肺動脈高壓患者常有不同程度的精神緊張和心理抑郁，醫(yī)師應(yīng)重視這一治療靶點，積極開展患者教育，告知患者不要長期臥床，鼓勵適當(dāng)活動。避免過重體力活動或去高原旅行（海拔高于1500m），乘飛機需補充氧氣，限鈉飲食（＜2400mg/日），提高機體免疫力，盡量預(yù)防流感和肺炎鏈球菌肺炎，避免服用食欲抑制劑，收縮鼻竇藥。注意某些藥物與治療肺動脈高壓藥物的相互作用，如優(yōu)降糖或環(huán)抱菌素與波生坦，硝酸鹽類與西地那非。避免妊娠、分娩和強體力勞動，雌激素避孕藥可能會增加靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險。肺動脈高壓患者選擇性外科手術(shù)應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險／利益比。

　?。?）傳統(tǒng)治療

　　根據(jù)患者心功能情況適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，減輕右心衰竭。應(yīng)用過程中應(yīng)密切觀察電解質(zhì)與腎功能變化。艾森曼格綜合征患者應(yīng)用利尿劑更需謹慎。

　　低氧是導(dǎo)致肺血管收縮的主要因素之一。持續(xù)低流量吸氧能夠改善缺氧和降低肺動脈壓力，慢性低氧血癥患者（Pa02＜60mmHg）應(yīng)長程氧療，使動脈血氧飽和度達90％以上。

　　地高辛可改善肺動脈高壓患者的右室功能不全，并能增加靜息時右心排血量約10％，繼而緩解左心室受擠壓的情況，可應(yīng)用于心臟擴大、心輸出量低的患者。尤其是并發(fā)心房顫動的患者。

　　特發(fā)性肺動脈高壓患者給予華法林治療后可延長生存時間，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病變。因此建議肺動脈高壓病人常規(guī)服用華發(fā)林并使INR維持在1.5-2.0之間。相關(guān)因素導(dǎo)致的肺動脈高壓是否應(yīng)用抗凝藥意見尚不一致，結(jié)締組織病或門脈高壓患者雖可增加胃腸道出血，但一般還是建議在無禁忌的情況下適當(dāng)給予抗凝治療。應(yīng)注意與一些藥物的相互作用。

　　2.鈣通道阻滯劑

　　約10%的特發(fā)性肺動脈高壓患者的急性肺血管擴張試驗為長期陽性，因而對鈣通道阻滯劑敏感。對鈣通道阻滯劑長期敏感患者的生活質(zhì)量和生存率顯著優(yōu)于不敏感的患者，其10年生存率幾乎為100%，而短期敏感的生存率則會明顯下降。所以需要強調(diào)，急性肺血管擴張試驗陰性患者應(yīng)用鈣通道拮抗劑基本沒有益處，還可能導(dǎo)致惡化，因此禁忌在缺乏血管藥物試驗基礎(chǔ)上使用鈣通道拮抗劑。用藥過程中須密切觀察鈣通道阻滯劑的安全性和有效性，根據(jù)病情調(diào)整劑量。用藥原則為基礎(chǔ)心率快的患者考慮地爾硫卓類藥物，基礎(chǔ)心率慢（＜60bpm）的患者考慮二氫吡啶類藥物。

　　不良反應(yīng)：

　?、?通氣／灌注失調(diào)加重，增加肺內(nèi)分流，動脈血氧分壓下降；

　?、?矛盾性肺動脈壓升高；

　?、?誘發(fā)心力衰竭或肺水腫；

　　④猝死。

　　因此，重癥肺動脈高壓患者使用鈣通道阻滯劑時應(yīng)住院觀察，通常從小劑量開始，并需密切觀察用藥反應(yīng)，特別是用藥早期和增加劑量時。

　　3.新型靶向藥物

　?。?）內(nèi)皮素受體拮抗劑

　　內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是有效的內(nèi)源性血管收縮劑和平滑肌細胞促分裂素，可以使肺血管收縮和過渡增生引起肺動脈高壓。ET-1的作用由ETA和ETB受體介導(dǎo)。

　　波生坦（Bosentan）是一種非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑，可競爭性地抑制ET-1與ET-A受體和ET-B受體的結(jié)合，從而阻斷ET-1的作用。波生坦可明顯改善6min步行距離和血流動力學(xué)，并延長生存時間。適用于WHO功能分級II_IV級特發(fā)性肺動脈高壓、先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓和結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓患者的治療。

　　由于波生坦有潛在肝損害的不良反應(yīng)，因此建議治療期間至少每月監(jiān)測1次肝功能。如轉(zhuǎn)氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以繼續(xù)用藥觀察；3- 5倍之間，可以減半劑量繼續(xù)使用或暫停用藥，每2周監(jiān)測1次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監(jiān)測一次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后可考慮再次用藥，達8倍以上時，需要停止使用，不再考慮重新用藥。

　　目前在歐洲和美國已經(jīng)上市選擇性ETA受體拮抗劑，西他生坦和安貝生坦，初步臨床研究顯示對肺動脈高壓患者安全有效，長期療效有對于進一步研究。

　?。?）前列環(huán)素及結(jié)構(gòu)類似物

　　最早上市的肺動脈高壓治療藥物是FLOLAN，就是內(nèi)源性前列環(huán)素（epoprostenol），至今為止仍然是心功能IV級患者首選治療方法，但是我國目前沒有上市。另外，此藥價格昂貴，使用復(fù)雜，不良反應(yīng)較多。

　　吸入伊洛前列素（llalprost）與內(nèi)源性前列環(huán)素結(jié)構(gòu)類似，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期較短。多項臨床試驗包括AIR研究證實，伊洛前列素可以安全有效的治療中重度肺動脈高壓，短期內(nèi)應(yīng)用可改善6min 步行距離，血流動力學(xué)參數(shù)和生存時間。2004年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療WHO功能分級III-IV級的肺動脈高壓患者。該藥于2006年3月在我國上市。由于肺泡內(nèi)小動脈與終末細支氣管和肺泡解剖關(guān)系毗鄰，伊洛前列素吸入后首先沉積在肺泡表面，使緊鄰肺泡的小肺動脈、微動脈平滑肌和毛細血管前括約肌優(yōu)先擴張，避免首過效應(yīng)的影響而最大程度發(fā)揮藥物的治療作用。

　　伊洛前列素每次吸入的劑量應(yīng)因人而異，具體需要急性肺血管擴張試驗來評價。長期應(yīng)用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量。兒童患者依從性差，一般不使用此類藥物。吸入伊洛前列素的常見不良反應(yīng)有咳嗽、頭痛、充血，個別可引起發(fā)熱。另外在國外已經(jīng)被批準(zhǔn)上市前列環(huán)素類藥物還有曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素等。特別是曲前列環(huán)素，長期療效比較獲得國外醫(yī)生的認可。醫(yī),學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　（3）磷酸二酯酶抑制劑

　　肺動脈高壓患者肺動脈內(nèi)皮受損，NO合成下降，補充NO是一理想靶向治療方法，但是劑量控制很難操作，特別在國內(nèi)暫時無法實現(xiàn)。

　　NO可直接激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（cGMP），而cGMP可激活cGMP激酶，使鉀離子通道開放，抑制鈣離子內(nèi)流，使細胞內(nèi)鈣濃度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒張血管效應(yīng)依賴于能夠增加并維持血管平滑肌細胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依賴磷酸二酯酶5（PDE5），PDE-5抑制劑可在這一環(huán)節(jié)阻止cGMP降解，增加cGMP的細胞內(nèi)濃度，發(fā)揮其擴血管作用。同時PDE-5在肺血管平滑肌中高表達是應(yīng)用選擇性PDE5抑制劑治療肺動脈高壓的的分子基礎(chǔ)。

　　目前已經(jīng)上市的PDE5抑制劑有西地那非 （Sildenafi1）和伐地那非等藥物，其中西地那非在國外已經(jīng)增加肺動脈高壓的適應(yīng)癥，是一強力、高選擇性的PDE-5抑制劑，能改善肺動脈高壓患者的運動耐量、功能分級及血流動力學(xué)。西地那非的不良反應(yīng)有頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血。

　　新型PDE-5抑制劑伐地那非在國內(nèi)的臨床試驗中也表現(xiàn)出較好療效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且價格較西地那非更為低廉，但國際上對其研究較少，僅有小規(guī)模研究提示其可能對肺動脈高壓患者有益；國內(nèi)正在進行相關(guān)臨床研究，初步結(jié)果顯示安全有效。長期結(jié)果有待于進一步研究。

　?。?）聯(lián)合治療

　　根據(jù)已闡明的肺動脈高壓發(fā)病機制，聯(lián)合應(yīng)用針對不同治療靶點的藥物，將成為肺動脈高壓更為有效的治療選擇。一些藥物如PDE抑制劑可以提高和延長其它藥物如前列環(huán)素的作用。聯(lián)合治療的目的在于充分發(fā)揮各種藥物的作用，醫(yī),學(xué)教育網(wǎng)搜集整理最大程度降低不良反應(yīng)的發(fā)生。目前的聯(lián)合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意選擇兩種或三種聯(lián)合，目前多數(shù)專家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯(lián)合，用于患者長期治療。對于急性右心衰竭和嚴重心力衰竭的患者，可以考慮短期聯(lián)合伊洛前列素和PDE-5抑制劑，但是注意，這個方案不適合長期應(yīng)用。

　　4.其它新型靶向治療方法

　?。╨）基因治療

　　McMurtry等研究發(fā)現(xiàn)，6例特發(fā)性肺動脈高壓患者肺動脈survivin基因過度表達，吸入腺病毒攜帶的survivin突變體對野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠進行基因治療，可降低肺血管阻力，右室肥大和肺動脈中膜肥厚。體內(nèi)外實驗表明，抑制surivivin可誘導(dǎo)肺動脈平滑肌細胞凋亡，降低增殖，因此抑制肺動脈高壓患者中survivin的不適當(dāng)表達將成為靶向治療肺動脈高壓的的新策略。

　　（2）血管活性腸肽（Vasoactive intestinalpeptide，VIP）

　　VIP最初是起神經(jīng)遞質(zhì)作用的神經(jīng)肽，現(xiàn)在認為它是有效的體肺循環(huán)血管擴張劑。Petkov等研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺動脈高壓病人血漿和肺組織中VIP缺乏，這種激素的替代治療可實質(zhì)性的改善病人血流動力學(xué)參數(shù)和預(yù)后參數(shù)而沒有不良反應(yīng)。在研究的8例病人中，VIP能夠降低肺動脈平均壓、提高心輸出量和混合靜脈血氧飽和度。因此VIP可能將成為靶向治療特發(fā)性肺動脈高壓的一種新型藥物。

　?。?）PDE-lc抑制劑

　　在肺組織內(nèi)主要的磷酸二酯酶同工酶是PDE-5.而PDE-1主要在大腦和血管平滑肌細胞中表達。Schermuly等研究發(fā)現(xiàn)，PDE-lc在缺氧型肺動脈高壓醫(yī),學(xué)教育網(wǎng)搜集整理大鼠肺動脈中的表達上調(diào)，與肺血管阻力增加相關(guān)聯(lián)，PDE-lc抑制劑可抑制肺動脈血管平滑肌細胞增殖，從而為治療肺動脈高壓提供了新的靶點。

　?。?）抗癌藥物

　　在20%-80%的肺血管疾病患者中可出現(xiàn)由內(nèi)皮細胞增殖構(gòu)成的叢樣病變，研究發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺動脈高壓中77％的叢樣病變是單克隆的，被特征化為“微小腫瘤”，IPAH病人中內(nèi)皮細胞單克隆增生，揭示新生物的形成可能與IPAH的發(fā)病機理有關(guān)，因此抗腫瘤藥物，比如TK抑制劑等都成為肺動脈高壓靶向治療研究的熱點。

　　四、展望

　　肺動脈高壓發(fā)病機制研究進展，可以幫助我們發(fā)現(xiàn)更多的肺動脈高壓治療靶點，從而有機會制定更有效的靶向治療方案。因此，積極開展相關(guān)基礎(chǔ)病理研究是戰(zhàn)勝肺動脈高壓的根本。