在基因水平上，T細(xì)胞修飾腫瘤細(xì)胞上的靶抗原是通過編碼CAR的基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒的插入調(diào)節(jié)的。通常CAR是由鼠科抗體來源的腫瘤靶向單鏈片段長(zhǎng)度抗體（scFv）組成的。該抗體融合CD28共刺激受體跨膜區(qū)和胞質(zhì)域信號(hào)區(qū)，融合到CD36胞質(zhì)域信號(hào)區(qū)。T細(xì)胞表達(dá)的CAR基因產(chǎn)物隨后識(shí)別和裂解表達(dá)靶抗原的正常細(xì)胞和腫瘤胞。19-28z是一種CAR特異表達(dá)在正常B細(xì)胞及多數(shù)B細(xì)胞腫瘤上的CD19抗原。

　　體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明人的T 淋巴細(xì)胞表達(dá)19-28zCAR裂解兩種SCID-Beige小鼠的CD19+腫瘤細(xì)胞系。雖然這些數(shù)據(jù)與腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)測(cè)的基因調(diào)控是一致的。然而這些研究卻沒有表述基因水平上的免疫療法的潛在有限性。具體的說，以前的研究顯示，基因水平上靶向T 淋巴細(xì)胞是容易被腫瘤微環(huán)境包括CD4+CD25hi調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞（Tregs）和抑制性細(xì)胞因子TGF2所抑制。T淋巴細(xì)胞進(jìn)一步調(diào)節(jié)并表達(dá)IL-12的細(xì)胞因子，使T淋巴細(xì)胞變得耐受這些抑制因子。

　　最近研究顯示人效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞通過自體調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或外生TGF2形成顯著的抑制耐受。臨床上相關(guān)的同源的和免疫活性hCD19+細(xì)胞腫瘤模型已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室里通過應(yīng)用CD19基因敲除的轉(zhuǎn)基因C57BL6 小鼠，hCD19基因敲入小鼠（mCD19-/-hCD19+/-）完成。這些研究1）更好定義了免疫抑制微環(huán)境的功能；2）基因水平上評(píng)估IL-12分泌的靶向T淋巴細(xì)胞在調(diào)整該微環(huán)境的角色；3）研究安全性并且通過開發(fā)和測(cè)試自殺基因方法選擇性地刪除可使腫瘤逃逸的T淋巴細(xì)胞。醫(yī)學(xué)教`育網(wǎng)搜集整理

　　該課題的目標(biāo)驗(yàn)證假說：假說1：IL-12分泌的靶向T淋巴細(xì)胞抵抗在腫瘤微環(huán)境中存在的抑制因子，這些抑制因子包括Tregs，抑制細(xì)胞因子TGF2和IL-10，PD-L1以及在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)活化T細(xì)胞的PD-1；假說2：局部化的靶向T 淋巴細(xì)胞的IL-12分泌將吸收或激活其他宿主免疫細(xì)胞，包括NK細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性淋巴胞，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫；假說3：研究IL-12的分泌的靶向T淋巴細(xì)胞在免疫宿主的潛在副作用，并進(jìn)一步測(cè)試一種新的自殺基因以根除被轉(zhuǎn)移的T淋巴細(xì)胞從而完全消除腫瘤，并提高這種治療方法的安全性。從這些研究獲得的結(jié)果最終將揭開IL-12 分泌的腫瘤靶向T淋巴細(xì)胞基本原理，并為將來的惡性腫瘤患者適應(yīng)性免疫療法臨床實(shí)驗(yàn)打基礎(chǔ)。醫(yī)學(xué)教`育網(wǎng)搜集整理

　　通過基因療法， 腫瘤患者的自身免疫細(xì)胞可以通過這樣的方式調(diào)節(jié)以致他們能更好的識(shí)別和殺死癌細(xì)胞。我們已經(jīng)使用這項(xiàng)技術(shù)來在白血病患者中做測(cè)試。課題的目標(biāo)是提高這些細(xì)胞的功能使他們更好的治療化療后的癌癥患者。醫(yī)學(xué)教`育網(wǎng)搜集整理