自青霉素問(wèn)世以來(lái)，抗生素成為治療細(xì)菌感染的重要手段，但隨著細(xì)菌耐藥問(wèn)題的日趨嚴(yán)重，如何合理應(yīng)用抗生素，提高其治療效果，降低其毒副作用，從而延緩細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)與發(fā)展，成為各科醫(yī)師共同關(guān)注的焦點(diǎn)。

　　在以往二三十年間，相當(dāng)多醫(yī)師認(rèn)為，聯(lián)合應(yīng)用抗生素可降低每種藥物使用劑量，且不易引發(fā)耐藥，因此在進(jìn)行抗感染治療時(shí)傾向于聯(lián)合使用多種抗生素。在某些感染性疾病的治療中，這一策略亦取得了顯著效果，如聯(lián)合化療方案有效降低了結(jié)核桿菌對(duì)利福平的耐藥性。

　　近年來(lái)，隨著新型抗菌藥物的研發(fā)，單藥治療因其有效的抗菌活性、更少的毒副作用及方便的給藥途徑，臨床應(yīng)用呈逐漸上升趨勢(shì)。

　　近期，一些研究對(duì)抗生素聯(lián)合用藥和單藥治療策略進(jìn)行了重新評(píng)估。幾項(xiàng)薈萃分析提示，在一些感染性疾病如草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎和銅綠假單胞菌感染性膿毒癥中，聯(lián)合用藥與單藥治療的臨床療效無(wú)顯著差異。

　　本報(bào)特約北京大學(xué)第一醫(yī)院肖永紅教授與北京積水潭醫(yī)院趙斌教授分別從抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)，臨床常見(jiàn)感染性疾病抗菌藥物聯(lián)合和單藥治療的對(duì)比分析等角度，分析抗菌藥物聯(lián)用與單藥治療的是與非，詳見(jiàn)A10-A12版。

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論與實(shí)踐

　　北京大學(xué)第一醫(yī)院肖永紅

　　臨床上，聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物是應(yīng)對(duì)耐藥菌或多重感染等的常用方法。

　　由于對(duì)抗菌藥物的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性等認(rèn)識(shí)不足，聯(lián)合用藥常存在用藥指征過(guò)寬、聯(lián)合藥物種類過(guò)多和方式不當(dāng)（如抗菌譜及抗菌活性基本相同的兩種藥物聯(lián)用）等問(wèn)題。

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論與原則

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用主要指將兩種抗菌機(jī)制或抗菌譜不同的藥物同時(shí)用于治療同一種感染，如阿莫西林與阿奇霉素聯(lián)合治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。

　　對(duì)同一患者同時(shí)應(yīng)用多種抗菌藥物治療其罹患的不同感染，不屬嚴(yán)格意義的聯(lián)合用藥，而屬合并用藥，如對(duì)合并細(xì)菌、真菌感染的艾滋病患者同時(shí)行抗細(xì)菌與真菌治療。

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)藥物抗菌活性與抗菌譜、細(xì)菌耐藥性及不良反應(yīng)均會(huì)產(chǎn)生影響。

　　抗菌活性與抗菌譜體外研究顯示，兩種不同類型抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同、相加、拮抗與無(wú)關(guān)四種結(jié)果。將各種抗菌藥物在聯(lián)合后與聯(lián)合前的最低抑菌濃度（MIC）比值相加所得的聯(lián)合抗菌分?jǐn)?shù)（FIC）是評(píng)估聯(lián)合用藥結(jié)果的指標(biāo)，F(xiàn)IC＜0.5、0.5～1、1～2和≥2分別表示存在上述四種結(jié)果。

　　臨床用藥的目的在于獲得協(xié)同與相加效果。研究顯示，氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類藥物、磺胺與甲氧芐啶、兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效果，而其他抗菌藥物聯(lián)合的藥效學(xué)結(jié)果尚難確定。

　　擴(kuò)大抗菌譜亦是聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的目的之一，尤其是針對(duì)嚴(yán)重或多重細(xì)菌混合感染等情況。例如，繼發(fā)性腹膜炎存在革蘭陰性桿菌與厭氧菌混合感染的可能，臨床可選用頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑治療；CAP可能存在非典型病原體混合感染，可選青霉素類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類。在上述情況下，可不考慮兩藥聯(lián)合的可能拮抗作用。

　　細(xì)菌耐藥性理論上，聯(lián)合用藥可減少細(xì)菌耐藥。

　　細(xì)菌耐藥機(jī)制之一是抗菌靶位自發(fā)變異與抗菌藥物的篩選。通常，細(xì)菌對(duì)單一抗菌藥物耐藥變異率為10-8左右，對(duì)兩種藥物產(chǎn)生耐藥的理論幾率為10-16，這將使耐藥所需細(xì)菌數(shù)量超過(guò)實(shí)際感染細(xì)菌量，可避免細(xì)菌耐藥產(chǎn)生。

　　但錯(cuò)誤的聯(lián)合用藥亦會(huì)導(dǎo)致多重耐藥菌的出現(xiàn)，如階梯式逐步聯(lián)合抗結(jié)核治療易導(dǎo)致多重耐藥、甚至全耐藥結(jié)核菌產(chǎn)生。

　　不良反應(yīng)聯(lián)合用藥的協(xié)同效果可減少單一藥物劑量，避免劑量過(guò)大所致不良反應(yīng)。如兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。

　　抗菌藥物聯(lián)合的臨床應(yīng)用

　　感染性心內(nèi)膜炎20世紀(jì)70年代，β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類藥物治療感染性心內(nèi)膜炎的研究表明，頭孢唑啉聯(lián)合阿米卡星可提高對(duì)金黃色葡萄球菌的殺菌速度，奈夫西林聯(lián)合慶大霉素可協(xié)同清除動(dòng)物心內(nèi)膜贅生物中細(xì)菌。上述藥物產(chǎn)生協(xié)同效果的可能機(jī)制是，β-內(nèi)酰胺類破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，使細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類藥物的通透性增加。

　　德林科維奇（Drinkovic）等研究顯示，對(duì)金黃色葡萄球菌感染所致自體瓣膜心內(nèi)膜炎，單一與聯(lián)合抗菌藥物使贅生物內(nèi)細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率無(wú)顯著差異。對(duì)人工瓣膜心內(nèi)膜炎，后者較前者更易清除細(xì)菌。

　　法拉格斯（Galagas）等發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用β-內(nèi)酰胺類相比，β-內(nèi)酰胺類與慶大霉素聯(lián)合治療的有效率、患者死亡率、外科手術(shù)率及復(fù)發(fā)率均無(wú)顯著差異，但后一組患者發(fā)生腎功能損害的概率顯著高于前者。

　　社區(qū)獲得性肺炎目前，治療CAP是否需要β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物以覆蓋非典型病原體的觀點(diǎn)也不統(tǒng)一。

　　弗賴（Frei）等對(duì)美國(guó)2453例CAP患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明，在初始時(shí)是否使用針對(duì)非典型病原菌的藥物對(duì)臨床療效無(wú)影響。

　　邁蒙（Maimon）等對(duì)13項(xiàng)CAP相關(guān)研究（共4314例患者）進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，與單用氟喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺類藥物相比，β-內(nèi)酰胺與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合治療的效果無(wú)顯著差異，這提示治療CAP不必常規(guī)使用β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物。但兩者聯(lián)合治療伴膿毒癥的肺炎鏈球菌肺炎的效果優(yōu)于β-內(nèi)酰胺單藥，可顯著降低患者死亡率，其可能原因?yàn)榇蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物具免疫調(diào)節(jié)功能，可抑制細(xì)菌毒性代謝物產(chǎn)生，而非兩類抗菌藥物存在協(xié)同效果。

　　其他格里布爾（Gribble）等前瞻性觀察了哌拉西林單藥或與氨基糖苷類聯(lián)合治療嚴(yán)重感染的療效及治療中耐藥菌的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，兩種治療方案的療效相似，但前者耐藥菌的檢出率顯著高于后者（42%對(duì)17%，P=0.04）。

　　抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用研究進(jìn)展

　　拮抗性抗菌作用針對(duì)如何聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物以克服細(xì)菌耐藥，2007年蔡特（Chait）等報(bào)告了一項(xiàng)有趣的研究結(jié)果。環(huán)丙沙星聯(lián)合多西環(huán)素對(duì)大腸埃希菌表現(xiàn)為拮抗性抗菌作用，敏感菌株生長(zhǎng)顯著，而耐藥菌生長(zhǎng)緩慢。這提示拮抗性抗菌藥物聯(lián)合有利于控制細(xì)菌耐藥，但上述結(jié)果尚待進(jìn)一步證實(shí)。

　　耐藥突變預(yù)防濃度近年來(lái)，由于抗菌藥物耐藥突變預(yù)防濃度（MPC）被發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者提出了聯(lián)合用藥以關(guān)閉耐藥突變窗的觀點(diǎn)。

　　細(xì)菌自發(fā)耐藥突變率極低，抗菌藥物對(duì)耐藥菌的選擇主要因其濃度處于選擇突變窗。處于該濃度范圍的抗菌藥物可殺滅所有非突變敏感菌，而對(duì)耐藥突變菌無(wú)效。抗菌藥物在耐藥選擇窗中所處時(shí)間越長(zhǎng)，選擇耐藥菌的機(jī)會(huì)越大。

　　理論上，聯(lián)合用藥可顯著降低細(xì)菌耐藥選擇的概率，提高藥物濃度或聯(lián)合用藥可避免抗菌藥物對(duì)耐藥菌的選擇。但目前尚無(wú)利用耐藥選擇窗指導(dǎo)聯(lián)合用藥的臨床研究報(bào)告。

　　聯(lián)合抗真菌除上述相關(guān)研究外，亦有諸多聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物治療侵襲性真菌感染的研究報(bào)告，但研究結(jié)果差別較大。

　　真菌感染診斷較困難，缺乏評(píng)價(jià)治療效果的客觀標(biāo)準(zhǔn)，抗真菌藥物的體內(nèi)外抗菌活性差別大、價(jià)格昂貴及安全性等因素都制約了抗真菌藥物臨床應(yīng)用研究的進(jìn)展。