多臟器功能衰竭（MOF）是指機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克或感染之后同時(shí)或序貫發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上臟器功能障礙或衰竭的臨床綜合征[1].自1973年Tilney等人[2]和1975年Baue[3]分別提出“序慣性全身衰竭”和“序慣性進(jìn)行性系統(tǒng)衰竭”的概念三十余年以來，有關(guān)MOF發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量基礎(chǔ)研究，目前認(rèn)為，MOF發(fā)病機(jī)制主要是機(jī)體遭受攻擊后炎癥介質(zhì)“瀑布效應(yīng)”，炎癥反應(yīng)失控和免疫功能紊亂所致[4-6].

　　經(jīng)典MOF病理生理過程[7-10]：①感染、創(chuàng)傷等危險(xiǎn)信號(hào)（如內(nèi)毒素）被機(jī)體免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞Toll樣受體（TLR）、肽聚糖識(shí)別蛋白、細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體等感知；②將信號(hào)傳遞至MyD88等銜接蛋白，激活細(xì)胞內(nèi)接頭蛋白-白介素1受體相關(guān)激酶（IRAK）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF）等，從而激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核；③NF-κB啟動(dòng)基因調(diào)節(jié)系統(tǒng)上調(diào)促炎癥介質(zhì)（如TNF-α、IL-6、粘附分子）的表達(dá)；④原始釋放的促炎癥介質(zhì)可以正反饋放大NF-κB的活性，觸發(fā)次級(jí)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，即啟動(dòng)炎癥“瀑布”反應(yīng)；⑤組織細(xì)胞線粒體失能、細(xì)胞低氧性損傷與死亡；⑥臟器功能受損，多臟器功能障礙。

　　但迄今為止，我們尚不能很好地回答“宿主在受到病原微生物等危險(xiǎn)因素攻擊時(shí)產(chǎn)生的病理生理改變對(duì)機(jī)體是究竟有益的、還是有害的？”、“為什么目前抗炎癥介質(zhì)等免疫調(diào)節(jié)療法大多數(shù)沒有顯示其預(yù)期的療效？”。鑒于此，我們有必要對(duì)MOF的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行重新認(rèn)識(shí)和思考。

　　1.雙重打擊學(xué)說

　　上世紀(jì)八十年代Meakins[11]首先提出了損傷后MOF的二次打擊模型（Two-hitmodel），他認(rèn)為休克、創(chuàng)傷、燒傷（第一次打擊）等因素激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，內(nèi)毒素釋放入血（腸源性膿毒血癥）成為第二次打擊的觸發(fā)因素，可迅速造成遠(yuǎn)端多個(gè)器官功能障礙，導(dǎo)致MOF的發(fā)生。最新研究表明，人類免疫系統(tǒng)具有通過有限的受體——模式識(shí)別受體（Patternrecognitionreceptor，PRR），快速識(shí)別大量不同危險(xiǎn)信號(hào)并產(chǎn)生應(yīng)答的能力，如當(dāng)發(fā)生創(chuàng)傷時(shí)機(jī)體通過損傷相關(guān)分子模式（Damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs）激活自身免疫系統(tǒng)，觸發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[12].隨后腸源性膿毒血癥、組織壞死的殘存物質(zhì)、機(jī)械通氣相關(guān)肺炎、輸血、腹腔間隔綜合征等因素扮演第二次打擊角色[13，14]，致使預(yù)激的炎性細(xì)胞進(jìn)一步激活，致使全身炎癥反應(yīng)加劇、免疫失協(xié)調(diào)，MOF隨即發(fā)生。

　　根據(jù)上述理論，許多專家認(rèn)為腸道是啟動(dòng)MOF的發(fā)動(dòng)機(jī)[15，16]，具體表現(xiàn)在以下三個(gè)方面[13，15，16]：①腸粘膜灌注下降、氧化應(yīng)激增加、炎癥細(xì)胞因子刺激等因素均可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞緊密連接破壞，腸粘膜通透性增加；②腸相關(guān)淋巴樣組織因腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)缺失等因素分泌IgA功能下降，機(jī)體更易出現(xiàn)肺炎等感染性并發(fā)癥；③在嚴(yán)重應(yīng)急情況下，腸道共生菌群產(chǎn)生“群體感應(yīng)分子”，激活毒力基因，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響，如細(xì)菌粘附至腸上皮細(xì)胞誘導(dǎo)腸粘膜源性細(xì)胞因子釋放、腸上皮細(xì)胞緊密連接通透性增加、中性粒細(xì)胞激活、上皮細(xì)胞凋亡等。Magnotti等[17]認(rèn)為創(chuàng)傷、休克時(shí)急性肺損傷與腸源性細(xì)胞因子通過腸系膜淋巴到肺臟有關(guān)；國(guó)內(nèi)陳德暉等[18]研究也證實(shí)兩次打擊致多臟器功能障礙綜合征動(dòng)物模型中炎癥介質(zhì)表達(dá)明顯升高，TNF在肺組織中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；如提前阻斷腸系膜淋巴回流則可預(yù)防休克和創(chuàng)傷后急性肺損傷的發(fā)生[19].

　　2.自我保護(hù)機(jī)制假說

　　研究顯示，在MOF發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的炎癥介質(zhì)在生物進(jìn)化中極為保守，如單細(xì)胞生物和人類的TNF-α、IL-1、IL-6具有高度同源性[20].單細(xì)胞生物在遭受外界攻擊時(shí)，分泌TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子進(jìn)行防御反應(yīng)；機(jī)體分泌炎癥介質(zhì)的原始動(dòng)機(jī)被認(rèn)為是本能的防御機(jī)制，但也正是這些活性物質(zhì)參與休克、創(chuàng)傷、膿毒血癥時(shí)“臟器功能衰竭”的病理生理過程，對(duì)于這一矛盾的現(xiàn)象，很多學(xué)者用“過度炎癥反應(yīng)、免疫功能紊亂”來解釋并不令人信服，而最近的一些研究則給我們新的提示：嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染時(shí)“MOF”的發(fā)生是機(jī)體主動(dòng)防御反應(yīng)的結(jié)果，并非以細(xì)胞死亡為主要特征[21].

　　MOF時(shí)基本病理生理改變是細(xì)胞呈“冬眠樣反應(yīng)”，處于低代謝狀態(tài)，以免組織細(xì)胞出現(xiàn)生物能量衰竭和ATP耗竭，臨床上表現(xiàn)為：“多臟器功能不全”，這被認(rèn)為是機(jī)體在嚴(yán)重炎癥應(yīng)激時(shí)所采取的保護(hù)性適應(yīng)性反應(yīng)[22].線粒體在細(xì)胞“冬眠樣反應(yīng)”中起核心作用，越來越多的證據(jù)表明線粒體功能損傷/抑制參與MOF病理生理過程[23].在MOF后期，線粒體走出冬眠狀態(tài)，并額外產(chǎn)生新的線粒體提供足夠的能量以恢復(fù)機(jī)體能量代謝[21]，有趣的是，MOF存活患者絕大多數(shù)臟器功能完全恢復(fù)[24].目前啟動(dòng)線粒體功能抑制與細(xì)胞進(jìn)入“冬眠狀態(tài)”的確切機(jī)制尚未闡明，一氧化碳和一氧化氮（NO）可能參與介導(dǎo)細(xì)胞能量需求的下降[25].

　　NO是MOF病理生理過程中十分重要的炎癥反應(yīng)活性物質(zhì)，促炎癥細(xì)胞因子激活誘生型一氧化氮合成酶（iNOS），iNOS促進(jìn)NO合成，NO進(jìn)一步激活其他酶，如鳥苷酸環(huán)化酶，其臨床效應(yīng)是系統(tǒng)和局部血管擴(kuò)張，嚴(yán)重者出現(xiàn)低血壓或休克。LopezA等[26]的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，用藥物抑制iNOS表達(dá)，雖可提高膿毒血癥MOF患者血壓，但對(duì)患者總體存活率產(chǎn)生不利影響。臨床上大量的MOF的抗細(xì)胞因子療法和免疫療法并未取得預(yù)期的療效，甚至產(chǎn)生不利影響，提示我們當(dāng)前亟待加強(qiáng)MOF成因機(jī)制的研究，首先要明確研究所發(fā)現(xiàn)的病理生理改變對(duì)機(jī)體是有害、還是有益？否則治療上適得其反。

　　3.免疫平衡學(xué)說

　　免疫平衡學(xué)說理論基礎(chǔ)：機(jī)體在致炎癥因素（如創(chuàng)傷、感染）的作用下啟動(dòng)促炎癥反應(yīng)的同時(shí)，抗炎癥反應(yīng)也被激活，使兩者處于動(dòng)態(tài)平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)促炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)，機(jī)體表現(xiàn)為“免疫亢進(jìn)”或系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），對(duì)外來攻擊反應(yīng)過于強(qiáng)烈而損傷自身細(xì)胞，導(dǎo)致MOF.當(dāng)抗炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)，表現(xiàn)“免疫抑制”或代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征CARS，感染易感性增強(qiáng)，加劇膿毒癥和MOF[5，27].若兩者均處于亢進(jìn)，則免疫狀態(tài)陷入嚴(yán)重紊亂，即發(fā)生混合性抗炎反應(yīng)綜合征（MARS）[5，27].

　　臨床上提示促炎癥反應(yīng)的標(biāo)志性炎癥介質(zhì)有腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）等；提示抗炎癥反應(yīng)啟動(dòng)的事件包括：IL-4、IL-10、IL-13、β型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、可溶性TNF受體分泌增加，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等。促炎/抗炎平衡破壞——免疫失衡，機(jī)體炎癥反應(yīng)失控，是誘發(fā)MOF的根本原因。如研究發(fā)現(xiàn)敲除大鼠IL-10基因，然后用脂多糖攻擊大鼠，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組更易發(fā)生MOF[28].

　　免疫平衡學(xué)說衍生出“互補(bǔ)學(xué)說”，認(rèn)為MOF時(shí)器官之間、系統(tǒng)之間必需的相互聯(lián)絡(luò)受到中斷，這種生物“振動(dòng)子”（器官/系統(tǒng)）解偶聯(lián)可能引起MOF[5].機(jī)體處于復(fù)雜內(nèi)環(huán)境中，包括：免疫系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、自主神經(jīng)體統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)間關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，具體表現(xiàn)在細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素和其他活性物質(zhì)之間形成復(fù)雜的防御網(wǎng)絡(luò)，以維系既靈敏又穩(wěn)定的平衡狀態(tài)[29].如Blalock等[30]發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞及免疫活性分子具有外周“感受器”作用，即游動(dòng)腦（mobilebrain），它們將病原微生物等不能被神經(jīng)末梢所感知的抗原刺激通過免疫遞質(zhì)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制。

　　4.其他情形

　　需要注意的是，MOF的發(fā)病機(jī)制并非是單一免疫介導(dǎo)的，如研究顯示百草枯導(dǎo)致“MOF”是由于大量氧自由基導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間氧化性損傷，百草枯易在肺臟中蓄積，肺濃度是血漿濃度的6-10倍，因此肺損傷/呼吸衰竭尤為突出[31].魚膽中毒相關(guān)“MOF”則與魚膽中的毒性成分鯉魚毒素、鯉醇硫酸酯納、氫氰酸、組織胺等有關(guān)，抑制機(jī)體多種酶反應(yīng)，尤其細(xì)胞色素氧化酶，引起細(xì)胞變性、壞死，最終導(dǎo)致“MOF”[32].中暑時(shí)“MOF”則因?yàn)楦邿嶂苯訐p傷組織細(xì)胞膜和細(xì)胞膜內(nèi)結(jié)構(gòu)，使蛋白質(zhì)熱變性，改變脂膜的流動(dòng)性，致線粒體損傷；直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)也參與臟器功能衰竭的病理生理過程[33].

　　臨床上許多理化因素可通過影響酶系統(tǒng)、凝血機(jī)制、毒性代謝物質(zhì)直接損傷組織細(xì)胞，導(dǎo)致多臟器功能障礙；自身免疫性疾病活動(dòng)期免疫細(xì)胞也可直接攻擊組織細(xì)胞出現(xiàn)急性多臟器功能障礙[34].另外“多臟器功能障礙”的成因機(jī)制中不應(yīng)忽視復(fù)合性因素存在，如癲癇持續(xù)狀態(tài)致“MOF”時(shí)，大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以及隨后繼發(fā)的器官組織缺血缺氧、橫紋肌溶解是造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身其他系統(tǒng)損害的根本原因。雖然上述情形不是傳統(tǒng)意義上的（膿毒血癥）MOF，但在診治過程中要加以區(qū)分，不應(yīng)把多臟器功能障礙的起因都?xì)w于炎癥風(fēng)暴，許多作者在研究“MOF”現(xiàn)象時(shí)，基本上都圍繞炎癥介質(zhì)展開，這樣可能會(huì)出現(xiàn)方向性錯(cuò)誤，不利于疾病的客觀全面認(rèn)識(shí)。

　　結(jié)合近年來相關(guān)文獻(xiàn)，我們對(duì)MOF的可能成因機(jī)制進(jìn)行初步探討，從雙重打擊學(xué)說、自我保護(hù)機(jī)制假說、免疫平衡學(xué)說等幾個(gè)不同的角度闡述MOF病理生理過程，其中MOF時(shí)組織細(xì)胞進(jìn)入“冬眠狀態(tài)”的自我保護(hù)機(jī)制，提示MOF治療策略中除了免疫重建、代謝支持、內(nèi)分泌支持外，細(xì)胞支持尤其需要關(guān)注，促進(jìn)線粒體的生物合成、重新激活細(xì)胞代謝功能是今后MOF研究的重要方向。但因?qū)W識(shí)所限，我們尚無法對(duì)上述幾種假說進(jìn)行科學(xué)客觀的評(píng)判。